Фактори росту та їх рецептори при раку передміхурової залози - Пухлини сечостатевої системи -

Growth factors and teir receptors in prostate cancer G.O. Hellawell та S.F. Brewster Departament of Urology, The Churchill Hospital, Oxford, UK

Рак передміхурової залози наростаючими темпами стає найпоширенішим злоякісним новоутворенням серед населення розвинених країн. У Європі це захворювання є другою за ступенем поширеності причиною смерті чоловіків, які страждають на будь-яке онкологічне захворювання (1). У відсутність скринінгу програм і програм з раннього виявлення раку передміхурової залози у багатьох чоловіків захворювання приймає невиліковну метастатичну форму. Гормональна терапія є найефективнішим способом лікування нелокалізованої форми раку, але воно дозволяє контролювати захворювання лише на обмеженому проміжку часу, оскільки неминуче розвивається андрогенна незалежність (2). При лікуванні деяких пацієнтів хіміотерапія спричиняє короткочасний ефект і тому виникає гостра необхідність розробляти нові стратегії лікування. Для цього потрібно розуміти, як клітини ураженої раком передміхурової залози стають нечутливими до андрогенів - набувають андрогенної незалежності. Йде накопичення даних, що підтверджують участь факторів зростання у розвитку та прогресуванні раку передміхурової залози.

Було виявлено, що кілька онкогенних продуктів, що сприяють розростанню пухлини, гомологічних факторів росту, рецепторів факторів росту або молекул у шляхах цих рецепторів, що проводять імпульси. Декілька сімейств факторів росту беруть участь у зростанні клітин здорової та ураженої раком передміхурової залози (3-32).

Фактори зростання у здоровій та у ураженій раком передміхурової залозі.

Природа клітиниЛокалізація (target sites)Функція у здоровій передміхуровій залозіФункція в ураженій раком передміхурової залозіПримітка

IGF IСтромальнаIGF1R - на поверхні епітеліальних клітин, ізольований та деградований за допомогою IGF2RПаракрінний вплив на IGF1R та епітеліальні клітини, що стимулює ріст та видозмінуАутокринний мітогенний шлях з епітеліальною експресією IGFI, рівні IGFI підвищені в ураженій раком передміхурової залозіРівні контролюються сполучними протеїнами – розщеплення IGFBP3 за допомогою PSA може посилити метастатичний ріст клітинEGFЕпітеліальна (люмінальна поверхня)EGFR - на базолатеральній поверхні епітеліальних клітинРегуляція зростанняПідвищена EGF епітеліальна експресія посилює інвазію та метастазування.Анти-EGFR антитіло пригнічує ріст пухлинних клітинTGF aСтромальнаEGFR - на базолатеральній поверхні епітеліальних клітинПаракрінний вплив на епітеліальний EGFR, що регулює зростанняПідвищена TGF a експресія та аутокринний епітеліальний виробітокСекреція EGF та TGF a контролюється андрогенами.TGF bСтромальний і гладкий м'язT b RI та T b RII на поверхні епітеліальних клітинСтимулює апоптоз, протистоїть впливам EGF і TGF a на епітеліальні клітини, посилює зростання стромальних клітин через bFGFПідвищена TGF b експресія інвазії та метастатичного поширення ракуРівні контролюються T b RIII, втрата T b RI та T b RII стимулює зростанняпухлинних клітинbFGFПереважно стромальні (невелика кількість епітеліальних)bFGF рецептор на стромальних клітинах у здоровій, також присутній на епітеліальних клітинах ураженої раком передміхурової залозиСтромальне аутокринне регулювання зростанняЕпітеліальне аутокринне вироблення, що посилює метастазування через вироблення екстраклітинної матриці та розвиток кровоносних судинKGF рецептор викликає реакцію на аутокринну вироблення bFGF в ураженій раком передміхурової залозіKGFСтромальні та епітеліальніFGFR2 рецептор на епітеліальних клітинахПаракринний нейромедіатор андрогенної діїЕпітеліальне аутокринне виробленняАутокринна експресія супроводжує прогресування до андрогенної незалежності.PDGFЗ строми та епітелію в карциноміPDGF a рецептор на епітеліальних клітинах у ураженій раком передміхурової залозіНизька експресія у клітинах здорової передміхурової залозиПідвищена експресія PDGFА та PDGF a рецепторів у ураженій раком передміхурової залозіБільша кількість PDGFА у пухлинах низького диференціювання, ніж у пухлинах високого диференціюванняVEGFЕпітеліальнаПоверхня ендотеліальних клітинФункція невизначена, існують різні дані щодо цього питанняПідвищена експресія VEGF у ураженій раком передміхурової залозіМетастатичне поширення пухлини пригнічується використанням анти-VEGF антитіл

IGF сімейство, EGF, TGF-a, сімейство факторів росту фібробластів (FGF), ендотеліальні фактори росту (тромбоцитарний фактор росту,PDGF, та судинний ендотеліальний фактор росту, VEGF) є головними стимулюючими регуляторами проліферації клітин передміхурової залози. TGF-b сімейство представляє головну групу факторів, що пригнічують зростання клітин. Фактори росту надають аутокринну та паракринну дію на стромальні та епітеліальні клітини, а також вони взаємодіють з іншими факторами та сполучними білками, щоб контролювати зростання клітин передміхурової залози (рис. 1) (33).

Фактори росту та їх рецептори, що беруть участь у розвитку нормальної передміхурової залози

рецептори

Хороших моделей на тваринах для вивчення раку передміхурової залози недостатньо, особливо не вистачає моделей, які імітують усі стадії хвороби. Ксенографтні моделі (людська тканина трансплантується реципієнту з імунодефіцитом), в яких використовуються або клітинні лінії, або пухлини, що трансплантуються, корисні, але вони по суті обходять ранній розвиток пухлини, оскільки пухлина трансплантується на пізній стадії раку. PC-82 та PC-EW є андрогенозалежними ксенографтними лініями раку передміхурової залози. Вони корисні вивчення регуляції андрогенних рецепторів (39). Прогресування CWR22 ксенографтної лінії до андрогенної незалежності in vivo робить цю модель корисною для вивчення прогресування людського раку передміхурової залози (40). Існують численні моделі на гризунах для раку передміхурової залози. Найвідомішою є Dunning R-3327 модель простатичної аденокарциноми на щурах, пухлина, отримана з Copenhagen щур передміхурової залози (41). З цієї клітинної моделі були розвинені вторинні клітинні лінії, що імітують хворобу з андрогенною залежністю, без андрогенної залежності та метастатичну форму захворювання. Нещодавно буларозроблено трансгенну мишачу модель, яка спрямовує експресію SV40 раннього гена (Tag) в епітелій передміхурової залози (42). Через мінливу поведінку раку передміхурової залози буде завжди важко досягти точної відповідності захворювання в моделях на тварин тому, як воно розвивається у людини. Існуючі сьогодні моделі далекі від того, як рак розвивається у людини, але завдяки їм можливе дослідження послідовних етапів розвитку раку передміхурової залози у людини.

IGF вісь складається з лігандів (IGF-I та IGF-II), рецепторів (IGF-1R та IGF-2R), принаймні з шести сполучних протеїнів (IGFBP-1-6) і протеазів сполучних протеїнів (рисунок 2).

рецептори

Стромальні клітини, ймовірно, є основним джерелом інсуліноподібних факторів росту in vivo. Вони посилюють зростання епітеліальних клітин у вигляді паракринного ефекту. Вироблення інсуліноподібних факторів росту епітеліальними клітинами передміхурової залози є одним із змін, що відбуваються одночасно з розвитком залізистого раку (47). IGF-1R експресується в епітеліальних клітинах, вирощених із нормальної передміхурової залози, доброякісної гіперплазії передміхурової залози та тканини ураженого раком органу (3, 4, 48). Вивчення клітинних ліній раку передміхурової залози у людини показало, що рівні IGF-1R вищі в андрогенозалежних клітинах, ніж у клітинах, які нечутливі до андрогенів (4). Зниження IGF-1R за допомогою пептидних аналогів пригнічувало зростання клітинних ліній раку передміхурової залози (49).

Нормальні та злоякісні епітеліальні клітини передміхурової залози виробляють сполучні протеїни інсуліноподібних факторів росту (IGFBPs), які можуть модулювати мітогенну активність інсуліноподібних факторів росту (55). IGFBP-3 пов'язує90% циркулюючих інсуліноподібних факторів росту, і в цілому у1% інсуліноподібних факторів росту циркулюють у вільній формі (56). Було показано, що надмірна експресія переважної IGFBP-4 перешкоджає початку утворення/формування пухлини передміхурової залози (57). Добре охарактеризований сироватковий ген-маркер раку передміхурової залози, PSA є протеазом для IGFBP-3 (7). PSA розщеплює головний сироватковий IGFBP-3, скорочуючи афінність IGFBP-3 для зв'язування інсуліноподібних факторів росту та створюючи сприятливі умови для взаємодії IGF-1 з IGFR-1. Клітини раку передміхурової залози також виділяють катепсин D та плазміногенний активатор класу урокіназ, які поводяться так само, як і протеази сполучних протеїнів (BP) (58, 59). Це збільшує біоактивність інсуліноподібних факторів росту в місцях вироблення IGFBP і, можливо, пояснює схильність до кісткових метастазів при прогресуванні раку передміхурової залози.

EGF робить свій вплив через розділений рецептор з TGF-a (60); EGF і TGF-a подібні за структурою і, таким чином, вони подібні один до одного здатністю зв'язувати і регулювати ЕGFR (рецептор інсуліноподібного фактора росту) (61). Здорова передміхурова залоза включає величезну кількість EGF, що виробляється епітеліальними клітинами (62). Початковим тканинним культурам нормальних людських епітеліальних клітин EGF потрібно як засіб нормального зростання (63). Вчені, які проводили імуногістохімічні дослідження, головним чином визначали стромальні клітини нормальної тканини передміхурової залози як місце вироблення TGF-a. Вибірковість реакції епітеліальних клітин на паракринний стромальний TGF-a та на неаутокринний EGF призвели до припущення, що ЕGFR розташовано на базолатеральній поверхніклітин, при цьому міцні сполуки епітеліальних клітин не дозволяють люмінальному ЕGF досягти рецепторів (9).

Експресія ЕGF у передміхуровій залозі контролюється андрогенами. У моделях на гризунах у результаті кастрації рівні ЕGF знижуються, а рівні ЕGFR збільшуються (16); протилежні наслідки кастрації спостерігаються при повторному введенні тестостерону (64). Під час проведення кастрації знижуються рівні ЕGF і збільшуються рівні TGF- b , у результаті відбувається інволюція передміхурової залози. Таким чином, протилежна дія цих двох пептидних факторів росту повністю регулює зростання здорової передміхурової залози (64, 65).