Лікування артеріальної гіпертензії при ЦД
У 60-70-ті роки XX ст. препарати центральної дії (клонідин, гуанфацин, гуанабенз, α-метилдофа) посідали 1 місце серед засобів вибору в лікуванні есенціальної АГ. Такий підхід до лікування АГ був абсолютно виправданий, оскільки роль ЦНС у розвитку АГ, детально розроблена вітчизняним вченим Г. Ф. Лангом, не викликає сумнівів. Приблизно у 30% хворих на АГ виявляється гіперактивність СНС, яка проявляється підвищенням АТ, тахікардією, збільшенням серцевого викиду, антинатрійурезом.
У хворих на ЦД типу 2 гіперактивність СНР відіграє ключову роль у розвитку АГ. Причиною такої високої активності СНР при ЦД типу 2 є виражена ІР периферичних тканин. ІР виявляється у 90-95% хворих, що мають поєднання ЦД типу 2 та АГ. Довгий час зберігається ІР компенсується надмірною продукцією інсуліну β-клітинами підшлункової залози (гіперінсулінемія). У свою чергу, інсулін є потужним стимулятором СНР. Здатність інсуліну активувати СНР була встановлена в 1980-х роках, коли в дослідженнях на здорових добровольцях було показано, що тривала інфузія інсуліну викликає дозозалежне підвищення рівня норадреналіну в крові приблизно в 1,5-2 рази.
У хворих на ЦД типу 2 інфузія інсуліну протягом 45 хв (в умовах еуглікемічного гіперінсулінемічного клемпу) підвищує концентрацію норадреналіну в артеріальній крові на 64 %. Максимальна стимуляція СНР спостерігається у яєць з ІР, АГ та ожирінням, у яких додаткова інфузія інсуліну вже не призводить до ще більшої активації СНР. У дослідженні К. D. Ward у хворих на ожиріння була продемонстрована пряма кореляційна залежність між концентрацією інсуліну в крові, рівнем АТ і екскрецією норадреналіну зсечею, що зайвий раз підтверджує безперечний патогенетичний взаємозв'язок між активністю СНР, гіперінсулінемією та артеріальною гіпертензією.
Механізм впливу інсуліну на СНР до кінця не зрозумілий. Припускають, що інсулін може активувати СНР шляхом прямого впливу на ЦНС, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр у перивентрикулярну область гіпоталамуса, де зв'язуючись зі своїми рецепторами на поверхні нейронів, блокує активність парасимпатичної нервової системи і, навпаки, активує СНР . G. М. Reaven - основоположник метаболічного синдрому - припустив, що причиною гіперактивації СНР може бути ІР. Ця теорія пов'язана з думкою про те, що СНР залучена в регуляцію адаптивного термогенезу у відповідь на прийом їжі (харчовий термогенез).
У стані голодування необхідна економія харчової енергії, тому СНР перебуває у загальмованому стані (сповільнюється ЧСС, знижується обмін катехоламінів). Навпаки, якщо людина отримує надмірну кількість калорій, то організму необхідно їх витратити на підтримку стабільного гомеостазу. Для цього активується СНР (підвищується викид катехоламінів), і калорії спалюються. Аналогічна ситуація спостерігається в умовах ІР, коли глюкоза надміру надходить в ядра гіпоталамуса, що гальмує передачу блокуючих імпульсів на симпатичні центри довгастого мозку.
У той самий час існує і зворотна гіпотеза у тому, що ІР є першопричиною гіперактивації СНС, а висока активність СНС призводить до розвитку ІР На користь цієї гіпотези свідчить зниження індексу ІР і натомість застосування АБ.
Такий очевидний зв'язок гіперактивності СНР з наявністю ІР та АГ у осіб з метаболічним синдромом і у хворих на ЦД типу 2 робить обґрунтованим і необхідним застосування препаратів центральної дії, що блокуютьгіперактивність СНР, у лікуванні АГ.
У міру накопичення досвіду застосування препаратів центральної дії І покоління (клонідин, метилдофа) стало очевидним, що спектр небажаних побічних явищ, пов'язаних із прийомом цих препаратів (седативний ефект, сонливість, депресія, головний біль, сухість у роті, розвиток еректильної дисфункції, синдром відміни) ), перешкоджає їх широкому призначенню у хворих на артеріальну гіпертензію, особливо у хворих на ЦД. Основна причина перерахованих побічних реакцій препаратів центральної дії старої генерації полягає в тому, що вони селективно (α-метилдофа) або неселективно (клонідин) активують α2-АР як у різних ядрах головного мозку, так і в периферичних залозах. Седативний ефект цих препаратів обумовлений активацією α2-AP nucleus caeruleus (блакитне ядро) головного мозку, а сухість у роті – впливом на α2-АР слинних залоз.
Наприкінці 1980-х років було виявлено, що в ростральному вентро-латеральному ядрі довгастого мозку, яке нерідко називають вазомоторним центром, крім α2-АР локалізуються і I1-ІР, стимуляція яких призводить до блокади імпульсів, що йдуть по ефферентним волокнам. , ниркам, серцю та судин. В результаті знижується викид катехоламінів у надниркових залозах, підвищується екскреція натрію нирками, знижуються серцевий викид та ЧСС. Сумарно блокада центральної ланки СНР на рівні довгастого мозку призводить до вираженого гіпотензивного ефекту.
Крім центральних I1-ІР, що локалізуються в ядрах довгастого мозку, були виявлені і периферичні I1-ІР: у нирках, надниркових залозах, підшлунковій залозі, жировій тканині. При стимуляції I1-ІР у нирках відбувається зменшення ниркової реабсорбції натрію та води, у надниркових залозах – зниження викиду катехоламінів, у підшлунковійзалозі – збільшення секреції інсуліну β-клітинами, в адипоцитах – посилення ліполізу. Таким чином, стимуляція периферичних I1-ІР посилює гіпотензивний ефект, викликаний блокадою центральної СНР, і забезпечує додаткову сприятливу метаболічну дію - підвищення секреції інсуліну та посилення ліполізу, що особливо важливо при лікуванні хворих з метаболічним синдромом та ЦД типу 2.
Виявлення центральних I1-ІР стало підставою для створення нового покоління препаратів центральної дії — селективних агоністів I1-ІР, які не мають перехресної взаємодії з α2-АР, що забезпечило цим препаратам високу антигіпертензивну активність без супутніх побічних ефектів. Сьогодні у клінічній практиці застосовуються два препарати цієї групи – моксонідин (цинт, фізіотенз) та рилменідин (альбарел).
На даний час проведено кілька клінічних досліджень щодо оцінки ефективності одного з перших препаратів групи агоністів I1-ІР – моксонідину – у хворих з метаболічним синдромом. У дослідженні TOPIC (Trial Of Physiotens in Combination), яке проводилося в кількох центрах Великобританії, оцінювали ефективність моно- та комбінованої терапії фізіотензом (моксонідин) у 650 хворих з АГ протягом 3 міс. лікування. У 52% хворих відзначався задовільний гіпотензивний ефект при монотерапії фізіотензом у дозі 0,4 мг на добу; 48% хворих було переведено на комбіновану терапію (додатково 10 мг еналаприлу, або 5 мг амлодипіну, або 12,5 мг гіпотіазиду).
Комбінація препаратів дозволила додатково досягти цільових значень АТ у 22% хворих у комбінації з гіпотіазидом, у 27% хворих у комбінації з еналаприлом та у 47% хворих у комбінації з амлодипіном. Частота побічних ефектів у всіх групах хворих була низькою. ТакимТаким чином, дане дослідження продемонструвало, що фізіотенз (моксонідин) є ефективним і добре переносимим препаратом як при монотерапії, так і в комбінації з іншими препаратами.
Дослідження А. Е Sanjuliani та співавт. ставило завдання визначити не тільки антигіпертензивну активність моксонідину, але і його вплив на показники активності СНР, РАС, лептину та метаболічний профіль у 40 хворих з ожирінням та АГ. Дослідження тривало 4 місяці. Було показано, що моксонідин ефективно знижує АТ, пригнічує активність СНР (зменшилася концентрація адреналіну та норадреналіну плазми), зменшує прояви ІР (індекс НОМА знизився на 18 %), не впливаючи на активність РАС.
Показники ліпідного обміну не змінювалися. Таким чином, проведені дослідження показали, що моксонідин є не тільки ефективним антигіпертензивним засобом, але й препаратом, що знижує індекс ІР і не впливає на ліпідний обмін. За даними дослідження Е. С. Кааn та співавт., цей препарат достовірно знижував рівень гіперглікемії натще, що найімовірніше пов'язано зі стимуляцією I1-ІР в інсулінсекретуючих клітинах підшлункової залози.
Враховуючи позитивний профіль метаболічної дії агоністів I1-ІР - усунення ІР, зниження гіперглікемії, нейтральність по відношенню до ліпідного обміну, найбільш виправдано застосовувати ці препарати у хворих на ЦД типу 2. В останні роки активно вивчається ефективність та безпека застосування нового препарату цієї групи - рілменідину ( альбарела) - у хворих на ЦД типу 2.
У 2000 р. було проведено багатоцентрове контрольоване подвійне сліпе пілотне порівняльне дослідження ефективності рилменідину (у дозі 1 мг на добу одноразово) та каптоприлу (у дозі 50 мг на добу на 2 прийоми) у хворих на ЦД типу 2 та АГ. Через 6міс. спостереження в обох групах відзначені рівний антигіпертензивний ефект і рівний ступінь зниження МАУ (від 160 до 56 мг на добу в групі рілменідину та від 144 до 54 мг на добу в групі каптоприлу).
У 2004 р. було завершено великий ретроспективний аналіз ефективності та переносимості 12-місячного лікування рілменідином у популяції хворих з АГ, що включала понад 18 тис. осіб, з яких близько 3 тис. хворих мали ЦД типу 2. Після закінчення спостереження майже 80 % хворих залишалися на монотерапії препаратом, 12,5% хворих отримували комбінацію 2 препаратів та 2,3% - комбінацію 3 препаратів. Супутня терапія включала переважно діуретики (37%), ББ (11,5%), АК (15,6%) та іАПФ (18,7%). Доза рілменідину становила 1-2 мг на добу. У 70% хворих при монотерапії рилменідином ДАТ нормалізували вже через 3 міс. від початку лікування. При цьому середній рівень глікемії натще знизився з 7,2 до 6,8 ммоль/л, рівень ТГ крові – з 1,76 до 1,63 ммоль/л. Сумарно кількість хворих на гіпертригліцеридемію на фоні прийому рилменідину знизилася на 25 %.
Переносність рилменідину у хворих на ЦД типу 2 у зазначеному дослідженні була високою. Тільки 2,9% хворих припинили лікування через побічні ефекти. Порівняння спектра небажаних явищ на фоні застосування рилменідину, моксонідину та клонідину представлено.
Органопротективні властивості агоністів ІР
Агоністи I1-ІР, і зокрема рілменідин, зарекомендували себе як високоефективні кардіопротектори, що сприяють зменшенню ГЛШ. У літературі є експериментальні докази можливої нейропротективної активності агоністів I1-ІР. Так було в дослідженні D. J. Reis та співавт. за допомогою рилменідину вдалося зменшити об'єм ділянки ішемії мозку у гіпертензивних щурів. Поки що залишається маловивченим нефропротективний ефектцих препаратів. Патофізіологічні дослідження свідчать про важливу роль СНР та катехоламінів у регуляції внутрішньониркової гемодинаміки, мікроциркуляції та функціональної активності клітин ниркових клубочків. Проведені експериментальні роботи показали, що агоністи I1-ІР гальмують розвиток гломерулосклерозу у щурів із субтотальною нефректомією. Однак великих клінічних досліджень, що підтверджують цю гіпотезу, поки що не проводилося.
Таким чином, агоністи I1-ІР при ЦД типу 2 або метаболічному синдромі в даний час знаходять все більше застосування. Ці препарати, володіючи високою антигіпертензивною активністю, мають мінімальний спектр побічних ефектів і сприятливий вплив на метаболічні параметри. Тому при антигіпертензивній терапії хворих на ЦД типу 2 ці препарати практично не мають протипоказань на відміну від деяких інших груп препаратів.
Загальні рекомендації щодо лікування хворих на ЦД з АГ препаратами центральної дії
• Препарати центральної дії старого покоління (клонідин, α-метилдофа та ін.) не рекомендується застосовувати у хворих на ЦД у зв'язку з високою частотою небажаних побічних явищ. • Препарати центральної дії з групи агоністів I1-ІР (моксонідин, рилменідин) не мають побічної дії, характерної для препаратів старого покоління, і мають сприятливий метаболічний профілем дії: знижують ІР, гіперглікемію, нейтральні по відношенню до ліпідного обміну. У зв'язку з цим їх можна рекомендувати для лікування АГ у хворих з метаболічним синдромом та ЦД типу 2. • Монотерапія агоністами I1-ІР ефективна у 40-50 % хворих, у зв'язку з чим рекомендується застосування цих препаратів у складі комбінованої терапії з іншими антигіпертензивними засобами. • Органопротективнівластивості препаратів потребують додаткового вивчення під час рандомізованих клінічних досліджень.