Варденафіл інструкція із застосування - Симптом Інфо

На жаль, наш сайт не сумісний із вашим браузером. Будь ласка, оновіть його до будь-якої іншої версії. Наприклад Google Chrome, чи можете перевірити свій браузер на сервісі Яндекса.

Підпишіться на нові теми

Поділитися з друзями

Варденафіл: інструкція із застосування

Варденафіл це синтетичний препарат, що має властивість стимуляції ерекції та відновлення потенції у чоловіків. Ерекція - це фізіологічний процес, що виникає при сексуальному збудженні. В основі ерекції лежить розслаблення гладких м'язів печеристих тіл статевого члена та розслаблення його артеріол. При сексуальній стимуляції з ендотеліальних клітин судин печеристих тіл вивільняється оксид азоту, що активує фермент гуанілатциклазу, внаслідок чого підвищується синтез цГМФ у клітинах гладком'язових печеристих тіл. Збільшення кількості та накопичення цГМФ призводить до розслаблення гладких м'язів судин і трабекул кавернозних тіл, підвищення припливу крові до статевого члена, та опосередковано виникнення ерекції. Тканинна концентрація цГМФ підтримується за рахунок балансу швидкості синтезу та руйнування під дією фосфодіестераз (ФДЕ). Основним механізмом дії варденофіла, як інгібітора ФДЕ5 в печеристих тілах, є зміна такого балансу на користь порушення процесів руйнування цГМФ, збільшення його кількості в тканинах статевого члена та збільшення часу та сили ерекції. Тому основною точкою застосування варденафілу до медичної практики є лікування еректильної дисфункції чи імпотенції.

Фармакокінетика

Фармакологічна дія - покращує еректильну функцію.

Об'єм розподілу варденафілу в рівноважному стані – 208 л, що вказує на екстенсивний розподіл у тканинах. Варденафілта його основний циркулюючий метаболіт – М1 – добре зв'язуються з білками плазми (близько 95%), зв'язування є оборотним і не залежить від загальної концентрації лікарського засобу.

У здорових добровольців, які отримували одноразову дозу варденафілу 20 мг, 0,00018% дози виявляли в спермі через 1,5 год після прийому.

Варденафіл метаболізується переважно у печінці, головним чином за участю CYP3A4, а також CYP3A5 та CYP2С ізоформ. Основний метаболіт М1 утворюється шляхом деетилування піперазинового залишку варденафілу. Концентрація М1 у плазмі становить приблизно 26% від концентрації варденафілу. За селективністю дії метаболіт можна порівняти з варденафілом. Спільне застосування з сильними інгібіторами CYP3A4, такими як ритонавір, індинавір, кетоконазол, ітраконазол, так само як і з інгібітором середньої сили - еритромініму - призводить еритроміцину.

Загальний кліренс варденафілу — 56 л/год, термінальний Т1/2 варденафілу та М1 — приблизно 4–5 год. -6%).

Мал.1 Будова молекули варденафілу

Залежність параметрів фармакокінетики від деяких факторів

Дитячий вік. Випробувань варденафілу в популяції педіатричних пацієнтів не проводили.

Старий вік. У здорових добровольців-чоловіків похилого віку (65 років і старше) порівняно з молодими чоловіками (18–45 років) значення Cmax та AUC були вищими на 34 та 52% відповідно.

Зниження функції нирок. У добровольців з порушенням функції нирок легкого ступеня вираженості (Cl креатиніну 50-80 мл/хв) фармакокінетика варденафілу булаподібний до такої в контрольній групі (нормальна функція нирок). При середній (Cl креатиніну 30-50 мл/хв) або тяжкій (Cl креатиніну 80 мл/хв). Фармакокінетика варденафілу у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, не вивчалась.

Зниження функції печінки. людей (контрольна група). При порушенні функції печінки середнього ступеня (Child-Pugh B) після прийому тієї ж дози (10 мг) Cmax та AUC були підвищені на 130 та 160% відповідно, порівняно з тими самими параметрами у контрольній групі. Фармакокінетика варденафілу не оцінювалася у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (Child-Pugh C).

Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність

У дослідженнях на тваринах (щури, миші), які отримували варденафіл щодня протягом 24 місяців, канцерогенної (рак утворюючої) дії не виявлено. У цих дослідженнях системні експозиції (AUC) для незв'язаного (вільного) варденафілу і його основного метаболіту були приблизно в 400 і 170 разів вище у самців і самок щурів відповідно, і в 21 і 37 разів вище у самців і самок мишей відповідно, порівняно з експозиціями, відміченими у пацієнтів-чоловіків при прийомі дози 20 мг, що дорівнює МРДЧ. Мутагенних властивостей варденафілу в дослідженнях in vitro, включаючи тест Еймса та тест на культурі клітин китайського хом'ячка (V79), не зазначено.

Кластогенної активності варденафілу в тесті in vitro на хромосомні аберації та in vivo в мікроядерному тесті на мишах не виявлено. У дослідженнях на щурах, які отримували варденафіл у дозах до 100 мг/кг/добу протягом 28 днів до спарювання (самці) тапротягом періоду, що включав 14 днів до спаровування та 7 днів вагітності (самки), порушень фертильності не відмічено. У відповідних 1-місячних дослідженнях токсичності у щурів при дозі 100 мг/кг/добу значення AUC для незв'язаного варденафілу було в 200 разів вищим за AUC у людини при МРДЧ — 20 мг.

Одноразовий прийом внутрішньо 20 мг варденафілу у здорових добровольців не супроводжувався зміною рухливості чи морфології сперматозоїдів.

Вагітність

Не виявлено тератогенних властивостей, ембріо- та фетотоксичності у дослідженнях на щурах та кроликах, які отримували варденафіл протягом періоду органогенезу у дозах до 18 мг/кг/добу. При цих дозах спостерігається перевищення приблизно в 100 разів (щури) та 29 разів (кролики) значень AUC для незв'язаного варденафілу та його основного метаболіту при прийомі МРДЧ 20 мг. При дослідженні пренатального та постнатального періодів вагітності у щурів значення NOAEL (no observed adverse effect level) для прояву материнської токсичності – 8 мг/кг/добу. Затримка фізичного розвитку дитинчат без впливу на материнський організм спостерігалася після введення в організм матері від 1 до 8 мг/кг, що, можливо, пов'язано з вазодилатацією та/або секрецією ЛЗ у молоко. Кількість живих дитинчат щурів, які піддавалися впливу пре- і постнатально, знижувалося при 60 мг/кг/сут. На підставі результатів пре- та постнатальних досліджень рівень NOAEL, при якому не відзначалося впливу на розвиток, — менше 1 мг/кг/добу. Грунтуючись на плазмових експозиціях у щурів у дослідженні токсичного впливу на розвиток, доза 1 мг/кг/добу у вагітних щурів оцінюється як продукуюча загальна AUC для незв'язаного варденафілу та його метаболіту, порівнянна з AUC у людини при МРДЧ 20 мг.

Варденафіл секретується в молоко щурів, що лактують,де його концентрації приблизно в 10 разів перевищують виявлені в плазмі. Після прийому внутрішньо одноразової дози 3 мг/кг 3,3% введеної дози екскретується в молоко протягом 24 годин. Невідомо, чи варденафіл екскретується в грудне молоко у людини.

Адекватних та строго контрольованих досліджень безпеки застосування у вагітних жінок не проводили.

Фармакодинаміка

Вплив на артеріальний тиск. У клініко-фармакологічному дослідженні у пацієнтів з еректильною дисфункцією одноразовий прийом 20 мг варденафілу викликав максимальне зниження артеріального тиску в положенні лежачи в середньому на 7 мм рт. ст. для сАД та на 8 мм рт. ст. для дАД (порівняно з плацебо), що супроводжувалося максимальним підвищенням ЧСС у середньому на 7 уд./хв. Максимальне зниження артеріального тиску спостерігалося протягом 1-4 годин після прийому. Після багаторазового прийому протягом 31 дня зміни артеріального тиску на 31-й день були такими ж, як і в 1-й день. Варденафіл може посилювати ефект антигіпертензивних засобів.

Вплив на АТ та ЧСС при одночасному прийомі з нітратами. Дослідження було проведено на 18 здорових добровольцях, які отримували 20 мг варденафілу у різний час перед прийомом 0,4 мг сублінгвального нітрогліцерину. Варденафіл у дозі 20 мг викликав додаткове зниження артеріального тиску та збільшення ЧСС, зумовлені прийомом нітрогліцерину. Потенціювання щодо зниження артеріального тиску спостерігалося, якщо 20 мг варденафілу було прийнято за 1 або 4 години до нітрогліцерину, щодо зміни ЧСС - при прийомі варденафілу за 1, 4 або 8 годин. 24 години до сублінгвального прийому нітрогліцерину.

У пацієнтів, для яких за станом здоров'я потрібна терапія нітратами, очікується збільшення ймовірності розвитку гіпотензії,тому одночасний прийом варденафілу та терапія нітратами або донаторами оксиду азоту протипоказані.

Результати клінічних досліджень Варденафілу

Ефективність та безпека варденафілу вивчали у 4 великих подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих мультицентрових випробуваннях з паралельними групами, що включали 2431 пацієнта віком від 20 до 83 років (середній вік 57 років) різних рас та етнічних речей. Дози варденафілу у цих дослідженнях були фіксованими та становили 5, 10 або 20 мг. Два дослідження були проведені у загальній популяції пацієнтів з еректильною дисфункцією і два – у спеціальних (одне – у пацієнтів з цукровим діабетом, інше – у пацієнтів, які перенесли простатектомію). У цих дослідженнях пацієнти приймали варденафіл незалежно від їди. Багато хворих, крім еректильної дисфункції, були інші медичні проблеми. Оцінка ефективності проводилася через 3 місяці (у деяких дослідженнях через 6 місяців).

Ефективність оцінювали за шкалами International Index of Erectile Function (IIEF) та Sexual Encounter Profile (SEP). Параметрами ефективності служили кількість пунктів за шкалою IIEF (ступінь вираженості еректильної дисфункції) та відповіді на питання 2 та 3 за шкалою SEP (оцінка пенетрації – SEP2 та здатність підтримки ерекції – SEP3). Середнє значення вихідної оцінки за шкалою IIEF у пацієнтів до включення до цих досліджень було 11,8 (діапазон шкали 0-30, при цьому збільшення числа пунктів свідчить про зменшення ступеня еректильної дисфункції).

Діагностика еректильної дисфункції повинна включати виявлення можливих причин, що лежать у її основі та оцінку стану хворого з метою вибору адекватних методів лікування. Перед призначенням варденафілу необхіднозвернути увагу на таке:

Вроджена або набута пролонгація інтервалу QT. У дослідженні впливу варденафілу на інтервал QT у 59 здорових чоловіків терапевтичні дози варденафілу (10 мг) та дози, що перевищують терапевтичні (80 мг) та активний контроль – моксифлоксацин (400 мг) наводили до подібного підвищення інтервалу QTc. Це спостереження слід зважати на призначення варденафіла. Пацієнтам з вродженим подовженням інтервалу QT та пацієнтам, які отримують антиаритміки класу IA (наприклад, хінідин, прокаїнамід) або класу III (наприклад, аміодарон, соталол), слід уникати прийому варденафілу.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з помірним (Cl креатиніну 30-50 мл/хв) або тяжким (Cl креатиніну 80 мл/хв). Фармакокінетика варденафілу не оцінювалася у пацієнтів, яким потрібне проведення гемодіалізу.

Загальні. Варденафіл у дозах до 20 мг не збільшує час кровотечі. Немає клінічних доказів будь-якої адитивної пролонгації часу кровотечі при одночасному прийомі з ацетилсаліциловою кислотою. Варденафіл не застосовували у пацієнтів з підвищеною схильністю до кровотеч або з активною виразкою, тому при його використанні у цих груп пацієнтів необхідно оцінити співвідношення користь/ризик.

Лікування еректильної дисфункції повинно проводитися з обережністю у пацієнтів з анатомічною деформацією статевого члена (кутове викривлення, кавернозний фіброз, хвороба Пейроні) або у пацієнтів із схильністю до приапізму (серповидно-клітинна анемія, множинна мієлома), лейке.

Безпека та ефективність варденафілу при одночасному прийомі з іншими засобами для лікування еректильної дисфункції не вивчалася, тому одночасний прийом не рекомендується.

Застосування упацієнтів похилого віку. У Фазу 3 клінічних досліджень варденафілу було включено понад 800 пацієнтів похилого віку. Не було відзначено відмінностей у безпеці та ефективності варденафілу (5, 10 або 20 мг) між літніми та молодими пацієнтами. Однак у зв'язку з підвищенням концентрації варденафілу у чоловіків похилого віку, початкова доза для пацієнтів старше 65 років - 5 мг.