1.2. Ретиноїди у старінні шкіри
Ретиноїди у старінні шкіри: огляд клінічної ефективності та безпеки
Шкіра – найбільший орган тіла – захищає всі інші органи від довкілля. Шкіра є складним органом з численними структурами і типами клітин, розділених на три шари:епідерміс, дерміс і підшкірну тканину.
Крім зовнішнього захисту від радіації, функції шкіри входять:
Роговий шар формується з нежиттєздатних рогоцитів, відіграє головну роль. Кератин з'єднується з дисульфідними макрохвилями разом із філаггріном – основним білковим компонентом кератолітичної гранули. Клітини створюють рогову оболонку внаслідок схрещування інволюкрину та кератогіаліну. Ламелярні ліпіди накопичуються у міжклітинних просторах, які є повністю гідрофобними. Поєднання ороговілих гідрофільних клітин з гідрофобною міжклітинною речовиною утворює бар'єр для зовнішніх гідрофільних та гідрофобних речовин.
З віком процес природного відновлення шкіри різко сповільнюється, і шкіра стає тоншою, сухішою і менш еластичною. Про те, як старіє обличчя, можна почитати тут.
Процес старіння
Старіння є біологічним виснаженням на клітинному рівні, що призводить до зниження резервної потужності та здатності виконувати нормальні функції, які виробляються протягом усієї тривалості життя організмів, що збільшує ймовірність смерті. Старіння є результатом генетичної програми або годинника, який впроваджується в генетичну структуру кожного виду. Слід також пам'ятати, що кумулятивне ушкодження генів та білків, отриманих з них, призводить до порушення функції та гомеостазу. Це викликає в організму передчасне старіння та смерть, що, у свою чергу, залежатиме відрепаративної системи
Шкіра, будучи основним захисним бар'єром між внутрішніми органами та навколишнім середовищем, піддається впливу ультрафіолетового випромінювання (УФ) та меншою мірою іншим ДНК-пошкоджуючим агентам, таким як сигаретний дим, вихлопні гази та професійне опромінення. УФ-опромінення призводить до утворення піримідинових димерів, а бензопірен від сигаретного диму призводить до формування адуктів нуклеотидних пар. (Про фотопошкодження особи та про лікування науково написано у цій статті). Все це супроводжується ушкодженнями від ендогенних агентів, таких як активні форми кисню та азоту, що породжуються всіма аеробними видами клітин, будучи частиною звичайних метаболічних процесів.
Важливістьретинолу (вітаміну А) було виявлено під час Першої світової війни, і подальші дослідження показали, що його дефіцит призводить до появи вугрів та фолікулярного гіперкератозу. Проект створення ретиноїдних препаратів було запущено в 1968 році з метою синтезу сполук, аналогічних вітаміну А, за допомогою хімічної обробки його молекули для поліпшення клінічної ефективності та безпеки.
Використання цих речовин у лікуванні почалося приблизно 3000 років тому у Стародавньому Єгипті, де печінка застосовувалася у лікуванні ендемічної курячої сліпоти. Сучасна історія ретиноїдів, однак, бере початок у 1909 році, коли був виявлений істотний фактор у життєздатності ембріона у жировому екстракті яєчного жовтка, званий вітаміном А. Ретиноїди, нарешті, були впроваджені у лікування дерматитів, включаючи фотостаріння, більш ніж два десятиліття тому.
Третиноїн виявився ретиноїдом, який вивчається більше, ніж будь-який інший ретиноїд, залучений до лікування фотостаріння. Хоча третиноїн використовувався в дерматології з1960-х років, його потенціал у лікуванні старіння було реалізовано не раніше 1980-х років.Ефективність третиноїну у лікуванні фотостаріння був вперше продемонстрований Клігманом та його колегами (1984), використовуючи експериментальну модель тварини для вивчення фотостаріння. Автори відзначають, що лікування фотостаріння шкіри миші зтретиноїном протягом 10 тижнів призводило до значного відновлення зони з новим колагеном у папілярному шарі дерми, що також корелюється зі згладжуванням зморшок. Це цікаве спостереження спонукало дослідників вивчити потенціал третиноїну у лікуванні фотостаріння.
Набагато пізніше екс-виво дослідження, проведені Фішером та його колегами (1996), допомогли зрозуміти молекулярну основу цього спостереження. Фішер та його колеги (1996) виявили, що попередня обробка УФ-опроміненої фотостаріючої шкіри з 0,1% третиноїну призводить до повного блокування інтерстиціальної колагенези та синтезу желатинази, таким чином, запобігаючи деградації колагену.
Після екс-виво спостережень Клігман та його колеги (1986) провели плацебо-контрольоване відкрите дослідження, щоб оцінити клінічну ефективність 0,05% третиноїну. Дослідження включало застосування 0,05% третиноїну на фотостаріючій лицьовій шкірі та шкірі передпліччя протягом 3-12 місяців. Цікаво, що третиноїн привів доклінічного поліпшення фотостаріючої шкіри. Крім того, гістологічне дослідження показало, що відкладення ретикулінових волокон і формування нового шкірного колагену (тип 1 і 3), що супроводжується антиогенез папілярного шару дерми. Обнадійливі результати, отримані з цього експерименту, стимулювали вчених у проведенні величезної кількості клінічних випробувань для підтвердження клінічної ефективності третиноїну в лікуванніфотостаріння.
На даний моменттретиноїн є найбільш вивченим засобом з ретиноїдів.
Тазаротен є новим ацетиленовим ретиноїдом, ефективним при місцевому лікуванні псоріазу та акне. Тазаротен – проліки, які швидко метаболізуються в активний метаболіт тазаротенової кислоти. Через свою жорстку поліароматическую конструкцію він не зазнає ізомеризації або конформаційних змін у шкірі. Сефтон та його колеги (2006) перші провели експериментальне двостороннє сліпе, рандомізоване дослідження з метою оцінки ефективності використання 0,1% тазаротену на 10 здорових жінках з помірним рівнем фотостаріння шкіри передпліччя. До кінця 12 тижнів у групі, що проходила лікування з тазаротеном, спостерігалося значне скорочення пігментних плям, тонких складок та шорсткості шкіри. Більше того, гістологічне дослідження показало зниження атипії кератиноциту та відновлення його полярності.
Адапален вважається синтетичним ретиноїдом у третьому поколінні, що містить нафтойну кислоту. На відміну від ретиноєвої кислоти, адапален показує вибірковість щодо ядерного рецептора ретиноєвої кислоти (RAR). Він націлений на патологічне лущення шкіри, модулює клітинну диференціювання і має протизапальні властивості. Крім того, у зв'язку з його вибірковістю рецепторів він викликає менше подразнення шкіри. Адапален успішно використовується при лікуванні акне. Тим не менш, не так багато було зроблено, щоб дослідити його потенціал у процесах старіння/фотостаріння. До цього часу було проведено лише одне дослідження, що визначає потенціал алапалена у фотостарінні.
Кан та його колеги (2003) провели двоцентрове, рандомізоване, плацебо-контрольоване, масковане дослідження з паралельнимигрупами у 83 пацієнтів, які страждають від актинічного кератозу та сонячного лентиго та інших симптомів фотостаріння, щоб оцінити терапевтичний потенціал адапалена (0,1% або 0,3%) або плацебо протягом 4 тижнів, за яким слідувало його застосування двічі на день, при добрій переносимості – до 9 місяців. Значне полегшення сонячного лентиго спостерігалося у пацієнтів, які отримували адапален, порівняно з пацієнтами, які отримували гель-плацебо протягом місяця лікування. Після 9 місяців 57% і 59% пацієнтів мали легші пошкодження в групі адапалена 0,1% і 0,3%, відповідно, порівняно з лише 36% у групі плацебо.
Як і слід очікувати, адапален дуже добре сприймається пацієнтами, які беруть участь у дослідженні. Таким чином, адапален може бути використаний як допоміжний курс лікування фотостаріння головним чином у пацієнтів, які демонструють надзвичайну непереносимість звичайних ретиноїдів.
Тим не менш, великомасштабні клінічні випробування повинні проводитись для перевірки ефективності адапалену.
Побічні ефекти від місцевого ретиноїду
Найпоширеніший і найчастіший побічний ефект місцевого ретиноїду, відомого як «ретиноїдна реакція», характеризується свербінням, печінням у місцях нанесення, еритемою, лущенням. Інший побічний ефект, пов'язаний з ретиноєвою терапією – фотосенсибілізація, яка зазвичай відбувається на початку терапії. Пацієнтам на ретиноїдній терапії рекомендується уникати надмірної дії сонячних променів та вживати запобіжних заходів (наприклад, використання сонцезахисних засобів) для захисту від сонця.
Однак після кількох місяців терапії реакція шкіри на УФ-випромінювання поверталася до нормального стану. У деяких випадках спостерігався роздратований кон'юнктивіт,коли ретиноїд застосовувався близько до ока. За останні 30 років жодних системних побічних ефектів на тривалому лікуванні з місцевими ретиноїдами у молоді не спостерігалося.
До того ж, Латтаріно та його колеги (1997) з'ясували, що у місцевого третиноїну не було жодного помітного впливу на ендогенні рівні в плазмі третиноїну або його метаболітів. Це відбувається головним чином через обмежене трансдермальне поглинання цих агентів. Вагітні жінки або жінки дітородного віку повинні використовувати місцеві ретиноїди з обережністю, оскільки вони, як відомо, із системною дією викликають тератогенність/ембріотоксичність.
Тим не менш, більш ніж за 25 років використання місцевого третиноїну для лікування акне не було жодної історії, пов'язаної з тератогенністю. Крім того, в одному випадку – при контрольному дослідженні 215 матерів, які зазнали впливу місцевого лікування третиноїну у першому триместрі вагітності, поширеність основних вад розвитку плоду у групі, що лікувалася третиноїном, становило 1,9% проти 2,6% у контрольній групі, що вказує набезпеку місцевого третиноїну.
Боротьба з несприятливими наслідками
Щоб протидіяти симптомам ретиноїдної реакції, зазвичай рекомендується зниження частоти використання ретиноїдів або переключення на менш дратівливі. Крім того, додавання 3% індометацину або 1% гідрокортизону до ретиноїдів було запропоновано також для полегшення симптомів. Однак якщо пацієнт не може перенести навіть найслабшу концентрацію ретиноїдів, лікування повинно бути припинено.