Анксіолітичні, або антистрахові засоби
Поява бензодіазепінів стало великим досягненням у фармакологічній корекції стану тривоги. Вони замінили барбітурати як седативно-снодійні препарати.
На відміну від барбітуратів бензодіазепіни не викликають повного пригнічення ЦНС і, будучи дані навіть у великих дозах, рідко викликають летальне пригнічення дихання або вазомоторний колапс. Справжнє звикання до бензодіазепінових препаратів зустрічається дуже рідко. Крім того, деякі бензодіазепіни мають протисудомну і м'язово-релаксуючу дію.
Механізми дії. Є дедалі більше доказів на користь того. ч то гамма-амінобутирова кислота (ГАБЮ — інгібуючий амінокислотний нейротрансмітер, може відігравати головну роль в мозкових механізмах стану тривоги. Бензодіазепіни вибірково, але побічно, посилюють ГАБК-нейротрансмісію, ймовірно, шляхом підвищення чутливості нейрогаб. , що зв'язують бензодіазепіни та ГАБК, за участю також нейрональних хлоридних іонофорних каналів Незважаючи на вищесказане, специфічні механізми клінічного впливу бензодіазепінів залишаються не зовсім ясними.
Показання для застосування анксіолітиків. Анксіолітики найбільш ефективні при корекції щодо короткочасних реактивних станів, що супроводжуються душевною напругою та тривогою; при станах генералізованої тривоги є препаратами вибору (див. гл.361). Застосування бензодіазепінових анксіолітиків показано за синдрому паніки; щоправда, у разі їх не можна вважати препаратами вибору, хоча альпразолам у великих дозах (4—10 мг) може усунути і напади панічного стану. Препаратами вибору при панічних розладах скоріше служать трициклічні сполуки та інгібітори.МАО, т. е. антидепресанти (див. гл.361). Певну роль анксіолітики можуть грати при корекції початкових проявів панікового синдрому, які завжди по суті є станом тривоги. Деколи при лікуванні хворих з панічними розладами виникає необхідність одночасно застосувати як ТЦС, так і бензодіазепіни. Анксіолітики доцільно використовувати при усуненні симптомів страху і тривоги, які, як правило, супроводжують фобічні розлади.
Клінічне використання анксіолітичних препаратів.З практичної точки зору на основіїхвикористання бензодіазепіни поділяються на первинні анксіолітики та седативно-снодійні препарати. Найчастіше призначені препарати цієї групи наведено в табл.364-5. Фармакокінетичні особливості багатьох бензодіазепінів полягають у тому. що їх період напіврозпаду досить тривалий, а це уповільнює елімінацію препарату з організму, метаболіти ж вихідних фармакохімічних речовин також мають фармакологічну активність (див. табл.364-5). Так, сибазон (діазепам) перетворюється на активний метаболіт – дезметилдіазепам (нордіазепам), який у свою чергу може бути гідролізований, перетворюючись на нозепам – також потенційний бензодіазепін.
Такий характер метаболізації бензодіазепінів сприяє подовженню періоду напіврозпаду цих препаратів майже втричі. Наприклад, снодійний препарат флуразепам в організмі людини перетворюється на свій активний метаболіт N-1-дезалкілфлуразепам, період напіврозпаду якого перевищує 48 год. Таким чином. Якщо день у день приймати зазначений препарат у звичайних терапевтичних добових дозах протягом більше 1—2 тижнів, то починається акумуляція в організмі активних його метаболітів. Метаболіти празепаму аналогічні таким діазепаму; його періоднапіврозпаду такий самий. як і у діазепаму. Коротший період напіврозпаду у нозепаму і лоразепаму, так як обидва вони піддаються кон'югації з глюкуроновою кислотою, так що їх метаболіти не мають фармакологічної активності, в чому і полягає перевага цих засобів. Таку ж перевагу володіють на сьогодні й інші бензодіазепіни — темазепам. триазолів та альпразолів.
Таблиця 364-5. Найбільш часто використовувані бензодіазепіни
1 Призначають 1-2 десь у день. 2 Призначають 3-4 десь у день.
3 Призначають 1 раз на день або перед сном. 4 Наявність тривалих активних метаболітів.
Діазепам має найбільш виражену анксіолітичну дію і служить тим стандартом, з яким порівнюються інші анксіолітики. Нові бензодіазепіни, що недавно з'явилися, за силою дії приблизно рівні діазепаму, але позбавлені деяких небажаних побічних дій. Слід підкреслити, що лоразепам (нозепам) і альпразолам не мають активних метаболітів, а їх кумулятивний ефект при прийомі денних седативних доз менш виражений.
Звичайний курс лікування бензодіазепінами становить 4 тижні або менше; спочатку препарат приймають постійно протягом 7-10 днів, потім слід зробити 2-3-денну перерву, після чого режим прийому препарату повторюють. Такий режим лікування дозволяє уникнути розвитку толерантності до їх анксіолітичного ефекту. Бензодіазепіни більш короткої дії (лоразепам, альпразолам та ін) рекомендують приймати 3-4 рази на день, а більш тривалої дії (діазепам та ін) - 1-2 рази на день. Нерідко діазепам призначають одноразово на ніч, оскільки він покращує сон і зменшує стан тривожності наступного дня. Призначаючи хворому анксіолітичні бензодіазепіни, лікар повинен попередити його проМожливість звикання до препарату при хронічному застосуванні. Ранною ознакою такого звикання є поява толерантності до препарату: для досягнення терапевтичного ефекту хворий починає неухильно збільшувати дози препарату. Оскільки бензодіазепіни викликають деяку ейфорію та відчуття благополуччя, то хворі, які приймають бензодіазепіни, природно хочуть зберегти це відчуття, у зв'язку з чим намагаються збільшувати дозу препарату. З іншого боку, клінічні спостереження показують, що лікарі, налякані цією звичністю, нерідко призначають бензодіазепіни у занижених дозах через перестрахування. Однак якщо при лікуванні бензодіазепінами робити 2-3-денні перерви та не збільшувати дозу препаратів, то проблема звикання до них може бути зведена до мінімуму.
Слід зазначити, що бензодіазепіни можна призначати тривожним хворим з метою м'язової релаксації, а також при синдромі алкогольної абстиненції. Сам бензодіазепін дуже ефективний при лікуванні наполегливих випадків судомних нападів. Нозепам є препаратом вибору як анксіолітик для людей похилого віку, оскільки при його прийомі в організмі не накопичуються активні метаболіти.
Найсуттєвішим побічним ефектом бензодіазепінів при їх тривалому застосуванні є синдром відміни. Однак при правильному та розумному застосуванні ризик фізіологічної залежності від цих препаратів дуже невеликий, проте симптоми синдрому відміни даних препаратів певною мірою сприяють звиканню до бензодіазепінів. Приблизно у 50-40% осіб, які хронічно приймають ці препарати, при їх відміні все ж таки виникають нерезко виражені симптоми синдрому відміни: болі в м'язах, деяка збудженість, занепокоєння, безсоння і дратівливо-тривожний (дисфоричний) стан. У деяких хворих можутьмати місце і більш серйозні прояви з боку ЦНС, такі як сплутаність свідомості, марення та рідше великі епілептичні напади. Іноді в осіб з тривожним станом при різкій відміні бензодіазепінів, особливо короткої дії, відзначається підвищена рикошетна тривожність; при використанні препаратів тривалої дії, що утворюють активні метаболіти, це зустрічається значно рідше. Ризик виникнення синдрому відміни значно зростає (понад 90%) у хворих, які перебувають на лікуванні бензодіазепінами протягом року та більше. Симптоми синдрому відміни при цьому з'являються вже в перші 24-48 годин після припинення прийому препарату короткої дії та через 4-6 днів при вживанні бензодіазепінів тривалої дії (діазепам, хлозелід). Якщо бензодіазепіни застосовувалися строго відповідно до призначення лікаря (доза, режим) і поступово скасовувалися (протягом 3-4 тижнів), то синдром відміни може бути зведений до мінімуму. Хоча справжній потенціал звикання до цих препаратів дуже незначний, все ж таки хворі повинні приймати їх не довше призначеного лікарем часу.
Часто виникають і такі незначні побічні дії, як млявість протягом денного часу, деяка сповільненість сприйняття навколишнього, незграбність рухів, а прийому деяких препаратів (наприклад, лоразепам)— характерні порушення пам'яті. Значно рідше спостерігається парадоксальна емоційна неврівноваженість, що спочатку приймається за агресивно-імпульсивну поведінку. На відміну від барбітуратів, бензодіазепіни істотно не впливають на печінкові мікросомальні ензими і, отже, не порушують метаболізму інших лікарських препаратів у печінці. Що стосується взаємодії бензодіазепінів з іншими лікарськими препаратами, слід відзначити їх додатковий, адитивний.ефект при використанні препаратів, які пригнічують ЦНС. Перехресна толерантність до етанолу зробила бензодіазепіни ідеальним препаратом для лікування алкогольного синдрому відміни. Хворі повинні бути попереджені, що етанол потенціюється бензодіазепінами, тому цієї комбінації слід завжди уникати.
Анксіолітичні препарати нового покоління. Було встановлено, що деякі b-адреноблокатори, наприклад анаприлін (пропранолол) можуть пом'якшувати периферичні фізіологічні (патофізіологічні) прояви синдрому тривоги. Тому припустили, що ці препарати зможуть бути кращими анксіолітичними засобами, які не мають седативного ефекту, як бензодіазепіни, проте це не підтвердилося в контрольованих клінічних дослідженнях. Хоча пропранолол і пом'якшує соматичні прояви тривожного стану (наприклад, серцебиття, тремор), він все ж таки мало впливає на психологічний компонент стану тривоги (наприклад, на почуття наростаючого страху). Незважаючи на те, що робилися спроби призначати пропранолол у досить великих дозах (40-320 мг 4 рази на день) для зменшення почуття страху перед усним виступом або перед сольним виступом музикантів, він не зарекомендував себе як ефективний анксіолітик. Цілком можливо, що додаткові дослідження в цьому напрямку інших периферійно-блокуючих агентів виявляться більш ефективними. Новим класом анксіолітичних препаратів виявилися азаспіродеканедіони. Одним із перших препаратів цієї групи, досліджених у клініці, був буспірон (Buspirone). За хімічною структурою він суттєво відрізняється від інших анксіолітиків і навіть інших психотропних засобів. Не будучи антиконвульсантами, вони не взаємодіють із гіпотетичними бензодіазепіновими рецепторами, немають перехресну толерантність до інших препаратів, що пригнічують ЦНС, по відношенню до них поки не був описаний абстинентний синдром. У деяких контрольованих (статистично достовірних) клінічних випробуваннях буспірону було доведено його анксіолітичну ефективність із відносно нерезко вираженим седативним ефектом та пригніченням психомоторної збудливості. До теперішнього часу препарат не може вважатися достатньо вивченим, тому ще не уточнено його ефективність та можливі побічні дії. При генералізованих тривожних станах при синдромі паніки і фобічних станах виявилися ефективними як анксіолітики також і трициклічні антидепресанти, що не поступаються за силою дії бензодіазепінів. Цілком ймовірно, що подальші дослідження доведуть велику роль ТЦС у лікуванні всього спектра тривожно-недовірливих станів.