Діагностика та лікування ототоксичних кохлеовестибулярних розладів, Павлюшина Е

*Імпакт фактор за 2017 р. за даними РІНЦ

Журнал входить до Переліку наукових видань ВАК, що рецензуються.

Читайте у новому номері

Поразка внутрішнього вуха, що супроводжується зниженням слуху, вушним шумом та вестибулярними розладами, може бути наслідком застосування, в т. ч. нераціонального, лікарських засобів з відомим ототоксичним побічним дією. До застосування антибіотиків найбільш ототоксичними лікарськими препаратами вважалися миш'як, хінін, хлорохін, саліцилати. Пізніше ця група препаратів поповнилася антибіотиками аміноглікозидного ряду (неоміцин, канаміцин, дигідрострептоміцин, стрептоміцин, тобраміцин, сизоцимін, амікацин, нетілміцин, рибостаміцин, амікацин, метилміцин, тобраміцин, гентаміцин, гентаміцин, гентаміцин, (ацетазоламід, етакринова кислота), нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (ацетилсаліцилова кислота, натрію саліцилат, диклофенак, ібупрофен, індометацин), протипухлинними препаратами – похідними платини (цисплатин, карбоплатин). Ятрогенна дія може спостерігатися також при прийомі інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (еналаприл, фозиноприл), анестетиків (лідокаїн), антидепресантів (амітриптилін, нортриптилін), протималярійних препаратів (хлорохін), блокаторів кальцієвих каналів (нітракардіни), блокаторів кальцієвих каналів. 500 лікарських препаратів здатні викликати запаморочення.

У кількох міжнародних класифікаціях сформульовані критерії тяжкості ототоксичності. За версією, розробленою у 1988–1999 роках. CTC-NCI (version 2.0), ототоксичність розглядається як самостійний вид токсичності, що стосується зовнішнього, середнього та/абовнутрішнє вухо. Виділяють 4 ступеня токсичного ураження внутрішнього вуха (табл. 1).

У практичній медицині важливо оцінювати як тяжкість клінічних проявів ототоксичності, і рівень якості життя пацієнта. З цією метою корисно використовувати фрагмент із розробленої ВООЗ (2001 р.) міжнародної класифікації функцій організму, активності та участі (МКФ).

Критерії (шкали) оцінки функціональних порушень при ототоксичному ураженні внутрішнього вуха (на основі МКФ):

1. Дзвін чи шум у вухах.

3. Відчуття падіння.

4. Нудота, пов'язана з запамороченням.

6. Знаходження у положенні лежачи.

7. Використання точних рухів пензля.

8. Пересування не більше житла.

9. Ходьба на короткі відстані.

10. Ходьба на далекі відстані.

11. Використання пасажирського транспорту.

Оцінка проводиться за 5-бальною шкалою (5 – абсолютні порушення, 4 – тяжкі порушення, 3 – помірні порушення, 2 – легкі порушення, 1 – порушення нікчемні або відсутні).

Сучасна медицина має у своєму розпорядженні цілий арсенал методів інструментального обстеження хворих з ототоксичними кохлеовестибулярними розладами, це:

У практичному відношенні важливо розробити оптимальну схему обстеження, включивши до неї необхідний та достатній перелік досліджень.

Особливістю перебігу кохлеовестибулярних розладів є вегетативний дисбаланс, який корелює з результатами оцінки стану вегетативної нервової системи методом варіаційної тахіпульсометрії. Дослідження підтверджують наявність вегетативного дисбалансу у переважної більшості хворих з периферичними кохлеовестибулярними порушеннями, що обумовлює необхідність проведення даного дослідження у всіх хворих наятрогенною ототоксичністю.

Чільне місце серед ототоксичних медичних препаратів займають антибіотики аміноглікозидного ряду [5, 8]. Причому відомості про ототоксичну дію антибіотиків-аміноглікозидів, зокрема стрептоміцину, з'явилися відразу після його відкриття та застосування для лікування хворих на туберкульозний менінгіт. Відкриті пізніше антибіотики цього ряду: гентаміцин, неоміцин, канаміцин, дигідрострептоміцин, тобраміцин, сизоцимін, амікацин, нетилміцин, рибостаміцин також мають ототоксичну дію, частота якого при терапевтичних концентраціях лікарського препарату в сироватці досягає 15-4 препарату, кратності прийому та тривалості лікування.

Всі аміноглікозиди негативно впливають на внутрішнє вухо, причому одні з них ушкоджують в першу чергу спіральний орган, що клінічно проявляється сенсоневральною приглухуватістю різного ступеня вираженості аж до глухоти і шумом у вухах, інші - вестибулярні структури лабіринту, що призводить до вираженого системного головокруження. , пригнічення вестибулярної функції лабіринтів Так, вестибулотоксичні стрептоміцин і тобраміцин, особливо у хворих з нирковою недостатністю, а гентаміцин (який більш ніж у 2 рази токсичніший за стрептоміцин) вражає переважно равлик. Найбільш ранні порушення слуху виникають на частотах 12-16 кГц і виявляються під час аудіологічного дослідження слуху в розширеному діапазоні частот. Наслідки токсичної дії зберігаються протягом 2-3 тижнів, але за відсутності адекватного лікування можуть стати незворотними. Характерно, що навіть після відміни препарату прогресування приглухуватості у пацієнта не припиняється. Високочутливі до токсичної дії аміноглікозидів діти ранньоговіку. Найбільш тяжкі та незворотні токсичні ушкодження внутрішнього вуха розвиваються у новонароджених, матері яких під час вагітності отримували лікування аміноглікозидами, що пояснюється здатністю цих антибіотиків проникати через плацентарний бар'єр.

Накопичення токсичного препарату в рідинах внутрішнього вуха та пошкодження волоскового апарату равлики пов'язані зі здатністю аміноглікозидів ускладнювати венозний відтік з равлика та викликати порушення у спіральній зв'язці та судинній смужці. Порушення слуху визначаються також токсичною дією антибіотика, що проникла в перилимфатический простір [5, 8]. Аміноглікозиди викликають дегенеративні зміни в ампулах напівкружних каналів та мішечках присінка. До стрептоміцину чутливі статокінетична мембрана, клітини ампулярного гребінця та еліптичного мішечка, до канаміцину – спіральний орган.

При багаторазових введеннях антибіотика відбувається його накопичення у зовнішніх волоскових клітинах, судинній смужці, спіральній зв'язці та нейроепітеліальних елементах присінка, що призводить до загибелі цих структур. Насамперед порушення виникають у першому ряді зовнішніх волоскових клітин основного завитка равлики, які беруть участь у сприйнятті високочастотних звуків. Наростання ототоксичного ефекту супроводжується пошкодженням другого і третього рядів волоскових клітин, поширенням інші завитки равлики, реагують на низькочастотне звукове подразнення, пізніше відбуваються зміни у нервових волокнах і спіральному ганглії. Рідше до патологічного процесу залучаються внутрішні волоскові клітини.

В онкологічній практиці широко застосовують препарати платини (цисплатин, карбоплатин). Однак поряд з високою цитостатичною активністю вони мають ряд побічнихефектів, у т. ч. нефро-, нейро-і ототоксичність [1, 6, 7]. Експериментальні радіоізотопні дослідження показали, що накопичення цисплатину відбувається в різних структурах равлика, переважно в судинній смужці. На тлі хіміотерапії цисплатином у разі формування ототоксичного ефекту першими пошкоджуються підтримуючі клітини Дейтерса. Зі збільшенням дози та тривалості дії цисплатину процес дегенерації поширюється від базального до апікального завитка равлика, залучаючи до нього зовнішні, а потім і внутрішні волоскові клітини. Вищі дози викликають дегенерацію судинної смужки. Доведено, що ототоксичність цисплатину різко зростає при порушенні функції виділення нирок і порушенні кровопостачання внутрішнього вуха, певну роль відіграє індивідуальна і генетична схильність [1, 9, 11].

З НПЗП найбільш токсичні для органу слуху саліцилат – ацетилсаліцилова кислота та натрію саліцилат внаслідок їх впливу на біоелектричні процеси в равлику за рахунок порушення провідності мембран волоскових клітин. При тривалому прийомі значних доз саліцилатів можливий розвиток сенсоневральної приглухуватості зі втратою слуху в діапазоні 20-40 дБ. Як правило, приглухуватість і шум у вухах оборотні і зникають через 24-72 години після відміни ототоксичного препарату.

Незважаючи на очевидний ототоксичний ефект, похідні платини (цисплатин і карбаплатин) є на сьогоднішній день одними з основних у лікуванні ряду солідних дисемінованих пухлин різної локалізації, а аміноглікозиди залишаються препаратами вибору при таких захворюваннях, як туберкульоз, бруцельоз, туляремія, лактамами та глікопептидами – при інфекційному ендокардиті, посттравматичному менінгіті, інтроабдомінальній інфекції, інфекції органівмалого тазу, остеомієліту, септичному артриті. Тому важливе значення має можливість використання лікарських препаратів та методів, що дозволяють уникнути чи зменшити ризик розвитку побічних ефектів аміноглікозидів без відміни останніх.

Про важливість цієї проблеми свідчить чисельність запропонованих способів та методів медикаментозної та немедикаментозної корекції ототоксичних кохлеовестибулярних порушень.

Медикаментозне лікування та профілактика ятрогенної ототоксичності передбачає використання бетагістину дигідрохлориду, вінпоцетину, антигіпоксантів, нікотинаміду, цитохрому С, діоксометилтетрагідропіримідину як протективних засобів сенсорних порушень, комбінованих препаратів вітамінів групи В.

Немедикаментозні методи лікування ятрогенної ототоксичності включають застосування рефлексотерапії, гірудотерапії, гіпербаричної оксигенації.

При ототоксичному ураженні вестибулярного відділу внутрішнього вуха підвищенню статокінетичної стійкості сприяє проведення вестибулярного тренування [4]:

  • активне тренування за допомогою гімнастичних вправ;
  • пасивне тренування за допомогою різних установок, що обертаються і коливаються (крісло Барані, установки Хілова, Маркаряна, Стрільцова, Розсолова);
  • змішана форма вестибулярного тренування, що включає гімнастичні вправи та пасивні прийоми для підвищення неспецифічної статокінетичної стійкості.

Основний механізм протипухлинної дії цисплатину обумовлений дестабілізацією молекули ДНК, утворенням аддуктів цисплатину з ДНК, подальшою фрагментацією ДНК та апоптозом пухлинних клітин. Механізм розвитку цисплатинової ототоксичності подібний до впливу, який виробляють на внутрішнє вухоантибіотики аміноглікозидного ряду. Відмінність полягає в тому, що аміноглікозиди, на відміну від цисплатину, ушкоджують і вестибулярний відділ лабіринту. Накопичення цисплатину відбувається у різних структурах равлики, переважно у базилярної мембрані, вестибулярних сходах, але втричі більше – в судинної смужці. Першими пошкоджуються підтримуючі клітини Дейтерса [10, 12]. Зі збільшенням дози та тривалості дії цисплатину процес дегенерації поширюється від базального до апікального завитка равлика, залучаючи до нього зовнішні та внутрішні волоскові клітини. Знижується ендокохлеарний потенціал. Відбуваються характерні зміни: апоптоз, пікноз та ущільнення ядер, ДНК-фрагментація в органі Корті, спіральному ганглії та судинній смужці [10, 13].

З 1995 р. арсенал хіміотерапевтичних засобів поповнився новими препаратами з вираженою протипухлинною активністю. Один з цих препаратів – карбоплатин має схожий з цисплатином протипухлинний механізм, має приблизно рівну цисплатину клінічною ефективністю щодо широкого спектру пухлин, але є менш токсичним.

Таким чином, проблема медикаментозної ототоксичності досі залишається актуальною, яка потребує проведення подальших науково-клінічних досліджень.

діагностика

  1. Бойцова Л.В. Зміни антиоксидантної системи глутатіону як показник цитостатичної дії платидіаму// Сучасні проблеми токсикології. 1998. № 3. С. 28-32.
  2. Кадимова М.І., Полякова Т.С., Володимирова Т.В. Застосування Бетасерка у хворих на кохлеовестибулярні порушення // Вісник оториноларингології. 1998. № 5. С. 49-50.
  3. Лебедєва Л.І. Оцінка ототоксичності хіміотерапії хворих на дисеміновані злоякісні новоутворення: Дис. … канд. мед. наук. М.,2002.
  4. Морозова С.В., Войнаревич А.О., Лебедєва Л.І., Павлюшина О.М. Можливості медикаментозної корекції цисплатинової ототоксичності в хіміотерапії злоякісних пухлин: Матеріали XII з'їзду оториноларингологів України. Нижній Новгород, 2006. С. 390.
  5. Сагалович Б.М., Деякі питання фізіології та патофізіології внутрішнього вуха: Тези доповідей на VIII з'їзді оториноларингологів СРСР. Суздаль, 1982. С. 111-115.
  6. Топчієва С.В. Похідні платини другого покоління в хіміотерапії раку яєчників: Дис. … канд. мед. наук. М., 1999. 230 с.
  7. Тюляндін С.А. Рак яєчників. ASKO-2000. С. 256-260.
  8. Хечінашвілі С.М. Фізіологія та патологія органу слуху: Тези доповідей на VIII з'їзді оториноларингологів СРСР. Суздаль, 1982. С. 107-110.
  9. Alam SA, Ikeda K., Oshima T. et al. Cisplatin-induced apoptotic cell death в Mongolian gerbil cochlea // Hear Res. 2000. Vol. 141. №1-2. P. 28–38.
  10. Форд MS, Nie Z., Whitworth C., Rybak L.P. та ін. Up- regulation of adenosin receptors in cochlea by cisplatin // Hear Res. 1997. Vol. 111. №1-2. P. 143-152.
  11. Lautermann J., Song B. Diet є ризик factor в cisplatin ototoxicity // Cancer. 1995. Vol. 88. №1-2. P. 47–53.
  12. Peters U., Preisler-Adams S., Hebeisen A. та ін. Glutathione S-переведення genetic polymorphisms і індивідуальна sensitivity до ototoxic effect of cisplatin // Anticancer drugs. 2000. Vol. 11. № 8. P. 639-643.
  13. Rosencweig M., Beltangadi M. Randomized trials of carboplatin cisplatin в додатку овarian cancer. Current Perspectives and Future Directions. 1990. P. 175-186.

Тільки для зареєстрованих користувачів