Ефективність та безпека застосування діуретиків при порушенні функції нирок uMEDp

Хронічна хвороба нирок (ХХН) – всесвітня проблема громадської охорони здоров'я [1]. Порушення функції нирок часто зустрічаються у пацієнтів з артеріальною гіпертонією (АГ), особливо у поєднанні з цукровим діабетом (ЦД), серцевою недостатністю (СН) та ін.

В даний час зниження швидкості клубочкової фільтрації (СКФ) розглядається як маркер несприятливого прогнозу поширених у популяції захворювань, насамперед серцево-судинних захворювань (ССЗ) [2].

КЛЮЧІ СЛОВА: кардіологія, ангіологія, нефрологія, діуретики, хронічна хвороба нирок, цукровий діабет, ендокринологія, артеріальна гіпертонія, серцева недостатність

Залежно від етіології ниркового ушкодження ХХН поділяють на діабетичну ХХН та недіабетичну ХХН.

Діабетична ХХНхарактеризується більш раннім виникненням альбумінурії (мікроальбумінурії), АГ та вищим ризиком розвитку ССЗ та серцево-судинних ускладнень (ССО). Характер ниркового ураження при ЦД 1 і 2 типу аналогічний, проте при ХХН на тлі ЦД 2 типу відзначається більш ранній розвиток гіпертонії та судинного ушкодження, ніж при ХХН на тлі ЦД 1 типу [3]. Розвиток АГ упацієнтів із ЦД 1 типу означає виникнення ниркового ушкодження, тоді як при ЦД 2 типу АГ може спостерігатися за відсутності значного ураження нирок.

Недіабетична ХХНвключає цілу низку захворювань: гломерулярні, за винятком ЦД; судинні, крім реноваскулярних; тубулоінтерстиціальні та полікістоз. Найбільше значення у діагностиці, а також у визначенні прогнозу цих захворювань має рівень протеїнурії [1].

Гломерулярні захворювання характеризуються більш раннім розвитком та вищим рівнем протеїнурії. Нижчі рівні протеїнурії відзначаються при судинних та тубулоінтерстиціальних захворюваннях, полікістозі.

При недіабетичній ХХН також відзначається висока поширеність артеріальної гіпертензії. У дослідженні AIPRI (ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study) вона склала 92%, у дослідженні REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy Study) – 84%, у дослідженні MDRD (The Modification of Diet in Renal Disease) – 62% при тубулоінтерстиці 85% при гломерулярних, 87% при полікістозі, 100% при судинних захворюваннях [4, 5].

У проспективних дослідженнях продемонстровано сильний взаємозв'язок між підвищеним рівнем АТ та високим ризиком ниркової недостатності або погіршенням функціонального стану нирок як при діабетичній, так і недіабетичній ХХН [5, 6].

Порушення функції нирок є важливим фактором ризику (ФР) розвитку СЗГ. Призначення медикаментозної терапії здатне знизити ризик розвитку СЗГ та ниркових ускладнень, уповільнити прогресування порушення функції нирок [2].

Серед усіх лікарських препаратів, що застосовуються при ХХН, діуретики є найбільш корисними в терапії більшості пацієнтів з ХХН.Вплив діуретиків на прогресуваннянефропатії у великих рандомізованих дослідженнях не вивчали [2]. При ХХН можливе застосування всіх груп діуретиків (петлеві, тіазидні та тіазидоподібні, калійзберігаючі). Всі групи діуретиків діють переважно за рахунок зменшення реабсорбції натрію в ниркових канальцях, однак вони відрізняються за механізмом дії та точкою застосування, а отже мають специфічні фармакологічні властивості та особливі показання до застосування [7].

Принципи використання діуретиків у пацієнтів з ХХН зводяться до досягнення цільового рівня артеріального тиску (АТ) і зниження серцево-судинного ризику [8]. позаклітинної рідини. Несприятливі побічні реакції (НПР), асоційовані з діуретичною терапією при ХХН, аналогічні до побічних ефектів, що спостерігаються в загальній популяції. Єдина відмінність полягає у більш високій частоті та більшій їх вираженості, що, найімовірніше, пов'язане із застосуванням більш високих доз діуретиків у пацієнтів із ХХН.

Раціональна діуретична терапія має бути заснована на знанні фізіології та фармакології, принципів дозування (стартові дози та принципи титрації дози), принципів моніторування функціонального стану нирок та НПР [8].

Затримка натрію виникає у разі розвитку дисбалансу між надходженням натрію та його виведенням, що зумовлює збільшення обсягу позаклітинної рідини (табл. 1).

Зменшення екскреції натрію викликано або зниженням клубочкової фільтрації натрію, або підвищеною реабсорбцією в канальцях, або поєднаною дією вищевказаних механізмів.

Збільшення обсягу позаклітинної рідини може викликати компенсаторне зменшення канальцевоїреабсорбції натрію з подальшим відновленням балансу натрію та розвитком АГ. АГ як єдиний прояв збільшення обсягу позаклітинної рідини свідчить про недостатнє пригнічення канальцевої реабсорбції. Різке збільшення об'єму позаклітинної рідини може відзначатись при дуже високому споживанні натрію або при вираженому зниженні ШКФ (наприклад, при ХХН 4–5 стадії).

Виснаження компенсаторних механізмів призводить до подальшого зростання обсягу позаклітинної рідини та появи клінічних симптомів (див. табл. 1). Підвищена канальцева реабсорбція натрію відзначається при нефротичному синдромі, СН та цирозі печінки. Крім того, збільшення реабсорбції натрію можуть викликати такі лікарські препарати, як флудрокортизон (альдостерон), препарати, що містять естроген і НПЗЗ.

Антигіпертензивний ефектдіуретиків заснований на переважному зменшенні канальцевої реабсорбції натрію та відповідно збільшенні його екскреції. Вищевказані механізми зумовлюють зменшення об'єму позаклітинної рідини та зниження АТ.Ефективність діуретичної терапії залежить від дотримання немедикаментозних заходів (обмеження вживання натрію), тому резистентність артеріальної гіпертонії до терапії діуретиками може бути обумовлена як недіаретичною терапією діуретиками.

Терапія діуретиками потенціює дію більшості антигіпертензивних препаратів. Це зумовлено тим, що більшість антигіпертензивних препаратів стимулюють реабсорбцію натрію в ниркових канальцях, збільшуючи таким чином об'єм позаклітинної рідини і тим самим послаблюючи антигіпертензивний ефект ЛП. Діуретики, зменшуючи реабсорбцію натрію та об'єм позаклітинної рідини, посилюють антигіпертензивний ефект інших препаратів. В той же часзменшення об'єму позаклітинної рідини активує ренін-ангіотензинову систему (РААС), що призводить до вазоконстрикції, наростання системного судинного опору, а відповідно, та до ослаблення антигіпертензивного ефекту самих діуретиків. Саме тому найбільш ефективна для зниження артеріального тиску комбінація діуретика з інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) або антагоністами рецепторів ангітензину II (АРА II). Ступінь зниження АТ на тлі комбінованої терапії діуретиком та ІАПФ або АРА II безпосередньо залежить від величини діурезу. Найбільша ефективність відзначається щодо призначення петлевого діуретика.

Класифікація діуретиківВиділяють три групи діуретиків: тіазидні та тіазидоподібні, петлеві, калійзберігаючі. За своєю дією антагоністи альдостерону можуть бути віднесені до останніх. Крім того, антагоністи альдостерону діють на мінералокортикоїдні рецептори серця та кровоносних судин, а також на стероїдні рецептори в інших тканинах. Характеристика основних груп діуретиків представлена таблиці 2.

Тіазидні та тіазидоподібні діуретикиможна умовно розділити на два покоління. Перше покоління включає похідні бензотіадіазину та фталімідину (хлорталідон), друге покоління – похідні хлорбензаміду (індапамід, ксипамід та ін.) та квіназолінону (метолазон). Препарати другого покоління характеризуються значною натрій- та діуретичною дією при нирковій недостатності [9].

Тіазидні діуретики мають багаторічну історію застосування, результатом якого є ефективне зниження АТ та ризику СЗГ [10]. Згідно з результатами дослідження ALLHAT, діуретики відіграють центральну роль у терапії есенціальної артеріальної гіпертонії та є переважними препаратами для зниження АТ таризику ССО [11].Також у дослідженні ALLHAT у підгрупі пацієнтів з ХХН не було виявлено перевагу амлодипіну та лізиноприлу над хлорталідоном у запобіганні термінальній стадії ХХН у пацієнтів з АГ та ХХН [12].

Тіазидні та тіазидоподібні діуретики слід використовувати при ХХН 1-3 стадії. Метолазон – єдиний представник тіазидоподібних діуретиків, ефективний при СКФ 100 ммоль/сут свідчить про надмірне вживання натрію з їжею.

Небажані побічні реакціїДо побічних ефектів терапії діуретиками відносяться артеріальна гіпотонія, зниження СКФ, порушення електролітного балансу (гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіперкальціурія, гіпокальціурія) основного стану (метаболічний алкалоз чи ацидоз), алергічні реакції, впливом геть розвиток плода. Характеристика НПР діуретиків представлена таблиці 5.

Розвиток більшості НПР діуретиків залежить від рівня споживання натрію з їжею. Високий рівень надходження натрію з їжею перешкоджає виснаженню запасів позаклітинної рідини, збільшуючи тим самим екскрецію калію, магнію та кальцію із сечею. Навпаки, обмеження вживання натрію з їжею може скорочувати вказані вище втрати, але при цьому підвищується ризик виснаження запасів позаклітинної рідини [15].

Артеріальна гіпотонія та зниження ШКФ є наслідком скорочення обсягу позаклітинної рідини. Гіпотонія та/або транзиторне зниження СКФ спостерігаються, як правило, при першому застосуванні діуретиків у поєднанні з ІАПФ або АРА ІІ [16]. Гіпотонія найбільше часто спостерігається у пацієнтів з нефротичним синдромом, СН або цирозом печінки на фоні терапії високими дозами діуретиків. Інші причини зменшення обсягу позаклітинної рідини у пацієнтів із ХХНпредставлені у таблиці 6.

Профілактика вищезазначених НПР полягає у поетапному збільшенні дози діуретиків та ретельному моніторуванні при призначенні комбінованої терапії діуретика та ІАПФ/АРА II. Терапія вже розвинених НПР полягає у зниженні дози діуретика (і/або ІАПФ/АРА II) або тимчасовому його скасуванні. Короткострокове збільшення споживання натрію сприяє відновленню обсягу позаклітинної рідини.

На тлі терапії діуретиками у пацієнтів з ХХН серед усіх порушень електролітного балансу та кислотно-основного стану найчастіше зустрічаються гіпокаліємія або гіперкаліємія, метаболічний алкалоз, гіпомагніємія, гіпокальціурія або гіперкальціурія (зазвичай без зміни концентрації кальцію у сироватці крові). Вищеописані стани можуть спостерігатися як окремо, так і поєднано. Більшість діуретик-індукованих порушень електролітного балансу залежить від дози діуретика та рівня споживання натрію. Тому, чим вища доза діуретика (і, відповідно, більша тривалість дії), тим більша екскреція натрію та інших електролітів [17].

Серед усіх НПР, пов'язаних із порушенням електролітного балансу, найбільше значення має гіпокаліємія. Гіпокаліємія визначається при рівні калію сироватки