ГЕРПЕТИЧНА ІНФЕКЦІЯ У ВІЛ-ІНФІКОВАНИХ ПАЦІЄНТІВ - Сучасні проблеми науки та освіти
Вступ
Мета нашого дослідження - провести ретроспективний аналіз перебігу герпетичної інфекції у хворих з урахуванням стадії ВІЛ-інфекції на підставі аналізу даних медичних карт стаціонарних та амбулаторних хворих.
Матеріали та методи дослідження. Проведено ретроспективний аналіз медичної документації 100 хворих на ВІЛ-інфекцію. У досліджувану групу входили хворі різних стадіях захворювання віком від 18 до 40 років. I стадія – 24, II – 37, III – 22, IV – 17 хворих. Встановлено, що серед хворих, які перебували на обліку в обласному Центрі боротьби та профілактики ВІЛ/СНІДу, інфіковано ВІЛ парентеральним шляхом 42 особи, статевим – 58. Діагноз ВІЛ-інфекції встановлений на підставі даних епідеміологічного, клінічного та лабораторного обстеження, підтверджений (АТ) до ВІЛ методом імуноферментного аналізу (ІФА). Діагноз ГІ встановлювали на підставі виявлених змін з боку органів та систем, враховуючи політропність збудника та генералізований характер уражень у термінальній стадії захворювання. Етіологічна розшифровка ГІ базувалася на результатах полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР).
Жодного випадку гострої ГІ у пацієнтів із ВІЛ-інфекцією не зареєстрували. У всіх діагностували різні форми хронічної ГІ, реактивація якої мала місце у 38%, а рецидивуючий перебіг – у 62% випадків. Так, ВПГ 1 викликав рецидиви назального та лабіального герпесу (30 хворих), його перші клінічні прояви (10 хворих), а також гінгівостоматит (5 хворих) та фаринготонзиліт (2 хворих) тільки в І (21) та ІІ (26) стадіях ВІЛ -інфекції. Кількість хворих, у яких діагностували ГІ у зазначених стадіях, становила відповідно 87,4 % та 70,2 %.
ВІЛ-асоційована ГІ з ураженням шкіри та слизових характеризувалася не тільки більш рясними та поширеними елементами везикульозного висипу, але й уповільненим її регресом, тривалістю понад 1 місяць (від 6 до 8 тижнів). Крім цього, у 30,7 % хворих у ІІ стадії ВІЛ-інфекції спостерігали ерозивно-виразкову форму ГІ – глибокі ерозії з трансформацією у виразки, які повільно гоилися. Слід зазначити, що герпетичні ураження шкіри у вигляді згрупованих бульбашок із серозним вмістом відзначали не лише в місцях їх типової локалізації – на губах, крилах носа. У хворих на ІІ стадії ВІЛ-інфекції вони поширювалися на лоб, щоки, вуха. Поразка слизової оболонки ротоглотки завжди супроводжувалося постійною і вираженою хворобливістю, гіперемією, гіперсалівацією, виразковим гінгівітом.
Рецидиви лабіального герпесу у ВІЛ-інфікованих хворих характеризувалися більшою частотою та вираженістю клінічних проявів у порівнянні з хворими, які не інфіковані ВІЛ. У інфікованих ВІЛ щомісячні рецидиви лабіального герпесу реєстрували у 26 хворих, кожні 3 місяці вони розвивалися у 20 хворих та виявлялися груповими (12 хворих) та множинними (8 хворих) везикулами, які поширювалися на щоки та привушну ділянку. У не інфікованих ВІЛ щомісячних рецидивів не було, кожні 3 місяці вони розвивалися у 4 хворих, а кожні 6 місяців – у 8. При цьому елементи висипу були поодинокі, не поширювалися за межі губ.
Рецидиви гінгівостоматиту супроводжувалися субфебрилітетом, помірною інтоксикацією, множинними глибокими ерозіями з набряком та гіперемією слизової оболонки порожнини рота, тоді як у хворих без ВІЛ-інфекції вони протікали у легшій формі, без порушення загального стану хворого, з менш вираженими змінами слизу.
Дані анамнезу свідчать, що до інфікування ВІЛ рецидиви лабіального герпесу найчастіше мали місце кожні 6 місяців у 13 хворих, тоді як після інфікування ВІЛ рецидиви у більшості хворих (26) спостерігалися щомісяця.
Генітальний герпес (ГГ) частіше діагностували у хворих на ІІІ стадії ВІЛ-інфекції (49,9 %) порівняно з хворими у ІІ стадії (24,3 %) та І (12,0 %). Захворювання мало рецидивуючий перебіг у 18,9 % хворих у ІІ стадії та 40,9 % хворих у ІІІ стадії ВІЛ-інфекції. Якщо І стадії уражалися лише зовнішні статеві органи, то II і III - ще й внутрішні (вагініт, цервіцит) як множинних глибоких ерозій і виразок. У IV стадії ВІЛ-інфекції прояви ГГ спостерігали у 11,7% хворих у вигляді уражень лише внутрішніх статевих органів (виразково-некротичний вагініт, цервіцит). Нерідко ГГ виявлявся ще й екстрагенітальними ураженнями, які виявляли на сідницях, задній та внутрішній поверхні стегон у кожного другого хворого з ІІ та у всіх з ІІІ та ІV стадіями ВІЛ-інфекції. Явищами тазового гангліоневриту супроводжувався ГГ у 5,4 % осіб з ІІ та 18,1 % з ІІІ стадією ВІЛ-інфекції. Крім висипу на великих і малих статевих губах, слизовій оболонці піхви, шийці матки, промежини, ГГ проявлявся виразковим ураженням уретри та прямої кишки у III та IV стадіях ВІЛ-інфекції. Герпетичний уретрит діагностували у 13,6 % хворих у ІІІ стадії, а герпетичний проктит – відповідно у 18,1 % та 23,5 % хворих у III та IV стадіях захворювання.
Для рецидивів ГГ у ВІЛ-інфікованих хворих характерна більша частота та вираженість клінічних проявів, ніж у хворих, що не інфіковані ВІЛ. Серед інфікованих ВІЛ щомісячні рецидиви ГГ спостерігалися у 9 хворих, кожні 3 місяці розвивалися у 5 хворих, виявлялися груповими (2хворих) та множинними (3 хворих) везикулами. Кожні 6 місяців рецидиви ГГ з множинними висипними елементами виникали у 2 хворих. У не інфікованих ВІЛ щомісячних рецидивів ГГ не було, реєструвалися рецидиви кожні 3 місяці – у 3, кожні 6 місяців – у 2 хворих.
Аналізуючи дані анамнезу, ми встановили, що до інфікування ВІЛ рецидиви ГГ у хворих найчастіше мали місце кожні 6 місяців (8 пацієнтів), тоді як після інфікування ВІЛ максимальною була частота щомісячних рецидивів (9 пацієнтів).
Діагностували не тільки локалізовані, а й вісцеральні та генералізовані форми ГІ. Гематогенна дисемінація ВПГ 1 у IV стадії ВІЛ-інфекції призводила до уражень внутрішніх органів. Діагностували езофагіт у 29,4%, а інтерстиціальну пневмонію – 17,6% хворих. У всіх хворих пневмонія поєднувалася з езофагітом. Генералізація ГІ на фоні вираженого ВІЛ-імунодефіциту супроводжувалася ураженням центральної нервової системи. Воно проявилося у 17,6% хворих на підгострий енцефаліт, який був безпосередньою причиною смерті. Тяжкість енцефаліту обумовлена його некротичним характером.
Клінічно у цих хворих не спостерігали проявів загальної інтоксикації та менінгеальних симптомів. Вогнищево-неврологічна симптоматика розвивалася поступово, виявлялася різними розладами свідомості з формуванням симптомів ураження лобових, скроневих та тім'яних відділів мозку. Про локальне та мозаїчне ураження кори головного мозку свідчили порушення сприйняття, мислення та пам'яті. Типовими клінічними проявами енцефаліту були симптоми ураження передніх відділів головного мозку – психічні розлади (афазія, дисфазія), агнозія, амнезія, центральні геміпарези, а також неврити та плегія.
Ліквор при дослідженні був прозорим, безбарвним, лікворним.тиск нормальний або дещо підвищений, плеоцитоз не перевищував сотні клітин на 1 мкл, переважали лімфоцити, білок у межах норми, білково-клітинної дисоціації не спостерігалося. За результатами МРТ виявляли гіподенсивні осередки розмірами від 1,5 до 5 см у діаметрі з локалізацією в лівій скронево-тім'яній, правій лобовій та потиличній частках. Вогнища мали неправильну форму, з нечіткими контурами, незначним перифокальним набряком та геморагічним просочуванням.
У хворих, що померли від енцефаліту, при гістіологічному дослідженні тканин головного мозку виявили виражені структурні зміни в судинах та нервових клітинах, які виникли на тлі набряку-набухання головного мозку. Енцефаліт характеризувався переважно некротичними змінами з утворенням вогнищ деструкції у сірій речовині передніх відділів головного мозку (медіо-базальних, лобових, скроневих та тім'яних) та запальною реакцією різного ступеня вираженості. Найменшою мірою уражалися оболонки мозку. М'які оболонки були потовщені, набряклі, помірно інфільтровані гістіоцитарними елементами, лімфоїдними клітинами, рідше нейтрофільними лейкоцитами. Відзначалися геморагії та субарахноїдальні крововиливи, глибока дистрофія нейронів: гомогенізація та гіперхромія цитоплазми, перерозподіл хроматину в ядрах нейронів, їх пікноз, лізис та загибель нервових клітин. Виявляли зони випадання нейронів та осередки некрозу нервової тканини. У судинах різного калібру, частіше у капілярах, у всіх випадках спостерігали прояви ДВС-агрегації еритроцитів, сладж та формування тромбів, наявність геморагій без периваскулярної інфільтрації.
У таких пацієнтів спостерігали осередково-некротичні зміни в печінці та надниркових залозах, подібні вогнища некрозів на слизовій оболонці ротової порожнини, у легенях - набряк.стінок альвеол, інтерстиціальну пневмонію.
Враховуючи дуже широкий спектр поразок – від шкіри та слизових оболонок до внутрішніх органів та ЦНС, діагностика ГІ на фоні ВІЛ-інфекції досить складна. Тому без лабораторного підтвердження діагнозу таких хворих вона неможлива. При цьому виявлення вірусу та його антигенів є основним, а антитіл до вірусу – допоміжним методом діагностики ГІ.
Нами проаналізовано серологічні маркери ВІЛ-асоційованої ГІ залежно від числа СD4 + Т-лімфоцитів у хворих без імунодефіциту (500), з помірним (500-350), вираженим (350-200) і глибоким (100 МО/мл) 22,0±4,1%. Спостерігали залежність діагностичних рівнів ІgG до ВПГ 1/2 від наявності імунодефіциту, зумовленого ВІЛ, та ступеня його тяжкості. Високу специфічну гуморальну відповідь на ГІ давали лише хворі без імунодефіциту (22,0±4,1 %), помірну - хворі з помірним імунодефіцитом (40,0±4,9 %), незначний відсоток із вираженим імунодефіцитом (3,0±1 ,7 з 13,0±3,4%) і без імунодефіциту (8,0±2,7 із 0,0±4,6%). Низька гуморальна відповідь на ГІ характерна для пацієнтів з глибоким імунодефіцитом (17,0±3,7 %) та більшості з вираженим імунодефіцитом (10,0±3,0 із 13,0±3,4 %).
Таким чином, діагностика ВІЛ-асоційованої ГІ супроводжується значними труднощами. Вони пов'язані зі складністю верифікації діагнозу з допомогою специфічних серологічних маркерів і натомість імунодефіциту. Пригнічення синтезу протигерпетичних антитіл класу IgG, низькі їх титри у ВІЛ-позитивних маскують справжню частоту активних форм ГІ. Вивчення специфічних лабораторних маркерів ГІ у ВІЛ-інфікованих показало, що на підставі лише серологічних обстежень неможливо встановити активність інфекційного процесу та визначити тактикулікування хворих.
Найбільш інформативними є результати ПЛР, що дозволяють своєчасно виявляти активні форми інфекції, що має важливе значення для тактики лікування хворих. Одночасно із серологічними обстеженнями виявляли ДНК ВПГ 1/2 методом ПЛР. Герпес шкіри та слизових оболонок підтверджували методом ПЛР у 10,0 % пацієнтів з ураженням слизової ротоглотки та порожнини рота у 15,0 % пацієнтів з нетиповим ураженням шкіри (ерозивно-виразковим, геморагічно-некротичним, імпетигоподібним). У 75,0% випадків при типовому характері висипу на шкірі у вигляді везикул діагноз не викликав сумніву. У хворих з ГГ частіше отримували позитивні результати ПЛР при дослідженні матеріалу з піхви та цервікального каналу (відповідно 56,3 та 43,7 %), значно рідше – з прямої кишки та уретри (відповідно 12,5 та 9,38 %).
Позитивні результати ПЛР при дослідженні крові, що підтверджують вірусемію та свідчать про реплікацію ВПГ на системному рівні, отримали у 62,5% хворих із генералізованою ГІ. Вірусемія супроводжувалася герпетичним езофагітом (62,5%), пневмонією (37,5%), проктитом (25,0%). Уражалися як стравохід, легені, пряма кишка, а й ЦНС. Герпетична етіологія енцефаліту підтверджена у 100% хворих із генералізованою ГІ при дослідженні ліквору методом ПЛР.
Асоційовану з ВІЛ-інфекцією ГІ слід, на нашу думку, називати не лише СНІД-асоційованим захворюванням, а й суперінфекцією, патогенетично пов'язаною з ВІЛ-інфекцією. На тлі вторинного імунодефіциту, зумовленого ВІЛ, ГІ набуває генералізованого характеру з множинними ураженнями внутрішніх органів та ЦНС. Якщо в організмі здорової імунокомпетентної людини імунні механізми контролюють персистенцію ВПГ у паравертебральних нервовихгангліях, забезпечуючи латентну форму ГІ, то на тлі ВІЛ-інфекції, що супроводжується вираженим імунодефіцитом, ГІ набуває рецидивної, маніфестної течії із системними ураженнями, генералізацією інфекційного процесу.
На підставі аналізу перебігу та діагностики ВІЛ-асоційованої ГІ можна зробити такі висновки:
1. Перебіг ГІ залежить від стадії ВІЛ-інфекції. У хворих на І та ІІ стадіях захворювання діагностували лише локалізовані форми ГІ з ураженням шкіри, слизової ротоглотки, геніталій, які відрізнялися рецидивуючим перебігом, схильністю елементів висипу до поширення.
2. Клініка ГІ у хворих на III та IV стадіях ВІЛ-інфекції поліморфна та проявляється ураженнями внутрішніх органів, які не спостерігаються у пацієнтів із ГІ без ВІЛ-інфекції. В умовах імунодефіциту ВІЛ-етіології ГІ набуває системного, нерідко генералізованого характеру з ураженням внутрішніх органів (езофагіт, пневмонія, проктит), ЦНС (енцефаліт), характеризується важким і часто є безпосередньою причиною смерті хворих на СНІД.
3. Як СНІД індикаторне захворювання слід розглядати і локалізовані форми ГІ – лабіальний та генітальний герпес – при ерозивно-виразковому, дисимінованому характері уражень тривалістю понад 1 місяць.
4. Для своєчасної діагностики генералізованих форм ГІ необхідно використовувати метод ПЛР, діагностична інформативність якого при дослідженні крові становить 62,5 %, а ліквору у хворих на енцефаліт – 100 %. Діагностична інформативність ПЛР при дослідженні матеріалу з піхви та цервікального каналу становить 100% у хворих з герпетичним цервіцитом та вагінітом.
Рецензенти:
Дикий Б.М., д.м.н., професор кафедри інфекційних хвороб з курсомепідеміології Державного вищого вченого закладу "Івано-Франківський національний медичний університет" МОЗ України, м. Івано-Франківськ.
Пришляк О.Я., д.м.н., професор, завідувач кафедри інфекційних хвороб із курсом епідеміології Державного вищого вченого закладу «Івано-Франківський національний медичний університет» м. Івано-Франківськ.