Клімакс та діабет
О.Р. Григорян, М.Б. Анциферов, І.І. Дідова
Державний заклад Ендокринологічний Науковий центр РАМН.
У даних методичних рекомендаціях викладено сучасний підхід до використання замісної гормональної терапії з урахуванням клініко-метаболічних та гормональних особливостей у жінок, хворих на цукровий діабет 1 та 2 типу в період пери- та постменопаузи. Рекомендації призначаються для лікарів - гінекологів, ендокринологів та фахівців широкого профілю.
Останніми роками активне впровадження у клінічну практику замісної гормональної терапії (ЗГТ) дозволили зменшити прояви клімактеричного синдрому, поліпшити якість життя жінок, проводити профілактику пізніх обмінних порушень, як-от атеросклероз, хвороба Альцгеймера. Разом з тим, до теперішнього часу замісна гормональна терапія у жінок, хворих на цукровий діабет (ЦД) не зайняла належного місця в практичній медицині. Основними причинами негативного ставлення лікарів і пацієнток, хворих на ЦД до замісної гормональної терапії є, по-перше, відсутність чіткої міждисциплінарної взаємодії в роботі акушерів-гінекологів та ендокринологів, по-друге, поширене серед пацієнтів та лікарів переконання, що замісна гормональна терапія та ЦД несумісних. . Однак, частота народження цукрового діабету 2 типу значно збільшується у жінок віком старше 50 років, а загальна поширеність цього захворювання у пацієнток у віці 55 - 64 років на 60 - 70% більше, ніж у чоловіків. Все це свідчить про необхідність розвитку даного напряму, грамотне використання науково-обґрунтованих принципів планування замісної гормональної терапії у жінок хворих на цукровий діабет у роботі лікарів різних спеціальностей.
Патогенез менопаузального синдрому у жінок з цукровим діабетом 1 та 2 типу
Цукровий діабет 1 типу (ЦД 1 типу) зустрічається у 5 – 10% хворих на цукровий діабет. В основі даного захворювання лежить деструкція b – клітин підшлункової залози з розвитком абсолютної інсулінової недостатності. Спадкова схильність до виникнення захворювання виявляється не завжди. Однак, є асоціація з HLA-гаплотипами (HLA DR3-B8, DR4-B15B15C2-1, C4, A3, B3, Bfs, DR4, Dw4, Dow6), а також виявляються аутоантитіла до антигенів b-клітин підшлункової залози. Він характерний швидке початок, нерідко з вираженим кетоацидозом. У жінок, які страждають на ЦД 1 типу і досягли віковий рубіж 35-45 років у більшості випадків виявляються пізні ускладнення різного ступеня вираженості у вигляді діабетичної ретинопатії, нефропатії, полінейропатії та ін.
Пацієнти з цукровим діабетом 2 типу становлять 90 – 95% від загальної кількості хворих на ЦД. Дане захворювання розвивається поступово, нерідко і натомість ожиріння, а вік його дебюту - після 35 - 40 років. Частота народження ЦД 2 типу у жінок у віці 60-70 років становить 10 - 20% і 3 - 5% у віці 40 - 50 років. 80-річний віковий рубіж збільшує кількість хворих на ЦД 2 типу жінок у популяції в середньому ще на 17-20%.
Для фази постменопаузи характерним є розвиток гіпергонадотропного гіпогонадизму. Механізм нейроендокринного розладу на рівні гіпоталамічної та лімбічної системи в цей період полягають у зниженні допамінергічного тонусу та збільшенні норадренергічного тонусу, що пов'язано зі зниженням опіоїдергічної активності b-ендорфінів та погіршенням діяльності серотонінергічної системи. Клінічні прояви розладів гіпоталамічної системи: припливи та підвищенапітливість, розвиток гіпертензії та ожиріння, зміни настрою, занепокоєння, депресія, головний біль. Порушення пізнавальних функцій відбивають розлади функціонування лімбічної системи.
У здійсненні нейроендокринної функції головна роль належить нейростероїдам, ефект яких реалізується, ймовірно, через активацію та пригнічення активності рецепторів до g-амінобутирової кислоти типу «а» (GABAa). Остання викликає гіперполяризацію мембран нейронів та зниження рівня збудливості ЦНС. У зв'язку з цим у менопаузальний період відбувається не тільки фізіологічна перебудова, а й психологічна, що необхідно враховувати під час корекції та профілактики проявів менопаузального синдрому. Як вже було зазначено, поширеність цукрового діабету 2 типу значно збільшується у пацієнток віком від 50 років і набагато частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків аналогічного віку. Можливо, що менопауза надає певний вплив на підвищення поширеності ЦД у цій віковій групі жінок.
Загальновідомо, що рівень глюкози у крові визначається взаємодією лише на рівні м'язової тканини (зниження рівня постпрандиальной глікемії); печінки (підтримання рівня глюкози натще) та b - клітин підшлункової залози (секреція необхідної кількості інсуліну). З біохімічної точки зору, інсулін активує фосфорилювання рецепторів, поряд з фосфорилюванням похідних тирозину - множинних інсулінорецепторних субстратів (наприклад, IRS-1, IRS-2) та багато форм фосфатидилінозитол - 3 (PI-3) кінази. Зниження чутливості рецепторів b-клітин погіршує глюкозостимульовану секрецію інсуліну (але не L-аргінінстимульовану секрецію інсуліну) та призводить до розвитку порушеної толерантності до вуглеводів (НТГ) або ЦД 2 типу. Крімтого, у період постменопаузи потрібно більше інсуліну для регуляції продукції глюкози печінкою, яке секреція b-клітинами компенсує резистентність до його дії лише на рівні м'язів і печінки.
В останні роки відзначено зв'язок між інсулінорезистентністю та гіперандрогенемією. За даними наших досліджень, 80% жінок із вже наявними порушеннями вуглеводного обміну, у період постменопаузи мають нижчий рівень секс-зв'язуючого глобуліну (ССГ) та підвищення вільного тестостерону у сироватці крові паралельно з інсулінорезистентністю. Низькі концентрації ССГ та вісцеральне ожиріння мають додатковий несприятливий ефект на інсулінорезистентність. Крім того, гіперандрогенія у жінок у постменопаузі може самостійно викликати інсулінорезистентність, яка у свою чергу може призвести до гіперандрогенемії за рахунок продукції андрогенів яєчниками та зниження вироблення ССГ печінкою на тлі гіперінсулінемії.
Вісцеральне ожиріння також пов'язане зі станом інсулінорезистентності. Вісцеральне ожиріння є станом, при якому інтроперитонеальний жир надає прямий вплив на печінку, змінюючи портальний кровообіг. Сама ж вісцеральна жирова тканина є більш метаболічно активною, ніж підшкірна жирова клітковина. Після настання менопаузи відзначається збільшення кількості вісцерального жиру, який може впливати на метаболічні процеси незалежно від ступеня вираженості підшкірно-жирової клітковини.
Останнім часом велика увага приділяється порушенням ліпідного обміну як основного фактора ризику розвитку атеросклерозу у жінок старше 50 років. Тканинна резистентність до інсулінзалежної утилізації глюкози та інсулінової супресії неестерифікованих жирних кислот (НЕЖК) безпосередньопов'язана з порушеннями у регуляції рівня ліпідів та ліпопротеїнів. НЕЖК плазми є первинними продуктами ліполізу тригліцеридів у жировій тканині (рис.3). Збільшення концентрації інсуліну після прийому їжі в нормі пригнічує НЕЖК плазми шляхом інгібування гормоночутливої ліпази, а також ензиму, що відповідає за ліполіз.
Інсулін також може знижувати рівень НЕЖК плазми, підвищуючи їх реестерифікацію в жировій тканині з метою накопичення тригліцеридів. У хворих, резистентних до супресивного ефекту інсуліну на ліполіз жирової тканини, рівні НЕЖК підвищені. Інсулінорезистентність впливає на метаболізм естрогенів, частково знижуючи їхній кардіопротективний ефект. Цим феноменом можна пояснити різну схильність чоловіків і жінок, хворих на ЦД 2 типу, до розвитку атеросклерозу: наявність захворювання в 3-4,5 рази збільшує ризик розвитку ІХС у жінок, і лише в 1,2 - 2,5 рази у чоловіків.
Менопаузальний синдром у жінок із цукровим діабетом
У жінок з цукровим діабетом 2 типу початок клімактерію посідає вік 47-54 років, менопауза настає у 46-55 років; середня тривалість менструальної функції становить 36 – 40 років, а тривалість клімактеричного синдрому – 3,5 – 4,5 року. У 80% хворих виявляється середній ступінь тяжкості клімактеричного синдрому. У цьому превалюють скарги вегето-судинного характеру. У 60% пацієнток настання клімактеричного синдрому відбувається в осінньо-весняний період на тлі декомпенсації основного захворювання, що значно погіршує його перебіг. Цікаво відзначити той факт, що у 90% жінок, які захворіли на ЦД 2 типу, задовго до менопаузи (віком до 40-45 років) період завершення менструальної функції не відрізняється від їх здорових однолітків. У 56% жінок, що захворіли на ЦД 2 типу у віці 50 - 54 років, менопаузанастає протягом 6-12 місяців від дебюту захворювання. У 86% жінок із цукровим діабетом 2 типу першому плані виступають скарги із боку урогенитального тракту. За даними наших досліджень, 87% жінок, хворих на ЦД 2 типу, пред'являють скарги на сухість, свербіж та печіння у піхву; 51% - на диспареунію; 45,7% - на цисталгію та 30% на нетримання сечі. Це зумовлено тим, що зниження рівня естрогенів після настання менопаузи призводить до прогресуючих атрофічних процесів у слизовій оболонці, піхви, сечового міхура, зв'язковому апараті тазового дна, в периуретральних м'язах.
Однак, у жінок ЦД 2 типу на тлі вікового естрогенового дефіциту важливу роль у розвитку сечових інфекцій відіграють зниження імунітету, тривала глюкозурія, розвиток вісцеральної нейропатії з ураженням сечового міхура. При цьому формується нейрогенний сечовий міхур, порушується уродінаміка і поступово наростає об'єм залишкової сечі, що створює сприятливі умови для інфекції, що сходить. Вищезазначені процеси лежать в основі формування нейрогенного сечового міхура.
Природно, що це описані чинники разом із важким емоційним стресом тягнуть у себе зниження статевого потягу в 90 % жінок. Поряд з цим, урогенітальні порушення призводять спочатку до диспареунії, а потім і до неможливості статевого життя, що ще більше посилює депресивний стан, спричинений віковим процесом. Емоційно-психічні прояви клімактеричного синдрому (КС) зустрічаються практично у всіх жінок з ЦД 2 типу та обумовлені, по-перше, наявністю основного захворювання, а також гіперандрогенемією.
Це з тим, що гиперинсулинемия призводить до зниження вироблення ССГ печінкою, а як і підвищення продукції яєчниками андрогенів. Вазомоторні проявиклімактеричного синдрому у 80 - 90% жінок хворих на ЦД 2 типу виражені слабо (легкий і середній ступінь виразності) і, як правило, на перший план виходять скарги емоційно-психічного характеру. Найчастіше пацієнтками пред'являються скарги на підвищену пітливість, припливи спека, прискорене серцебиття. На друге місце у жінок хворих на ЦД 2 типу виходять скарги з боку серцево-судинної системи, що виявляються у 70% пацієнток.