Клінічні особливості застосування міртазапіну (Міртазоналу)
Опубліковано у журналі:
А.В. Павліченко Кафедра психіатрії та медичної психології українського державного медичного університету, Москва
Нині вітчизняному ринку представлені антидепресанти різних фармакологічних груп. Ряд їх широко використовується в клінічній практиці і досить відомі як психіатрам, так і лікарям загальної практики. Насамперед це стосується селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС). Інші препарати менш відомі, незважаючи на наявні в літературі дані та великий досвід їх використання зарубіжними колегами за різних психічних розладів. До таких антидепресантів належить міртазапін (Міртазонал).
За хімічною структурою він близький до міансерину (6-азаміансерин), препарат слабо блокує зворотне захоплення норадреналіну, є антагоністом пресинаптичних та постсинаптичних альфа-2-адренорецепторів та постсинаптичних С-2 та С-3-серотонінових рецепторів і, отже, вибірково потенційно на С-1-серотонінові рецептори (38). Таким чином, препарат має змішану норадреналін - і серотонінпозитивну дію і практично позбавлений адренолітичних і холінолітичних властивостей, але має помірний антигістамінний ефект. Блокада серотонінових рецепторів типу 2А та 2С сприяє виділенню в головному мозку дофаміну та норадреналіну. Таким чином, міртазапін відноситься до антидепресантів «потрійної дії», які заповнюють дефіцит серотоніну, норадреналіну, дофаміну (3). На відміну від міансерину, препарат мало впливає на альфа-1-адренорецептори і не має периферичної серотонінолітичної дії.
Міртазапін швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту, його біодоступність становить близько 50%.Пік концентрації у крові досягається через 2 години після прийому таблеток. Рівноважна концентрація встановлюється протягом 3-5 днів. 85% препарату зв'язується із білками плазми крові. Деметилміртазапін також є фармакологічно активним, як і вихідна речовина. Ізоензими Р-450, мабуть, не беруть участь у метаболізмі препарату, що дозволяє уникнути численних взаємодій. Період напіввиведення із плазми становить 20-40 годин. Повністю доза виводиться приблизно через 4 дні, причому 85% із сечею та 15% з калом. Близько 4% препарату може виводитися із сечею у незміненому вигляді.
Спектр психотропної активності міртазапіну визначається тимоаналептичним ефектом із седативним компонентом, особливо вираженим на початку терапії. У клініці препарат виявив виразні анксіолітичні та гіпнотичні властивості, а також помірні, відставлені за часом наступу, що активізують властивості, що дозволяє віднести його до збалансованих антидепресантів з деяким переважанням седативного компонента. Було проведено кілька плацебо-контрольованих досліджень ефективності миртазапіну при депресивних станах порівняно з трициклічними антидепресантами. У всіх дослідженнях міртазапін ефективності перевищував плацебо і демонстрував однакову ефективність з ммітриптіліном при тяжких депресіях при значно кращій переносимості (22, 30, 39, 47). При цьому обидва препарати діяли переважно на депресивний настрій та інші асоційовані з депресією симптоми, такі як тривога, сон, вегетативні дисфункції. При порівнянні миртазапіну з іміпраміном виявилося, що при однаковій загальній ефективності при лікуванні важких депресій Міртазапін виявився ефективнішим за іміпрамін щодо таких депресивних кластерів як «сон» і «тривога/ажитація», щодозволяло при прийомі міртазапіну уникати супутньої анксіолітичної та гіпнотичної терапії (16). Порівняльні дослідження ефективності при депресіях миртазапіну з деякими з СІОЗС (Циталопрам, Сертралін, Пароксетин, Флуоксетин) показали, що миртазапін перевершував всі із зазначених препаратів у швидкості настання ефекту (10, 11, 44, 46), а у пацієнтів з супутньою покращував об'єктивні параметри сну (6, 9, 46). Показано ефективність миртазапіну в лікуванні депресій із соматичними симптомами (20). При домінуванні в клінічній картині депресій астеноанергічної симптоматики монотерапія миртазапіном виявилася менш ефективною (4).
Хоча міртазапін і не є гіпнотиком, у разі інсомнії з супутніми депресивними симптомами або у хворих з депресивними симптомами у минулому доцільно його призначення у малих дозах, де він вкорочує період засинання та збільшує його тривалість (41, 45). Для пацієнтів із супутньою серцево-судинною патологією особливо важливою є здатність Міртазапіну контролювати ранні пробудження, оскільки саме в цей час найчастіше відбуваються серцево-судинні катастрофи (8).
Особливо слід зупинитися на дослідженнях, присвячених використанню Міртазапіну при неефективності інших антидепресантів. Такі дані були отримані щодо ТЦА та СІЗЗС. Ефективність Міртазапіну при неефективності попередньої терапії ТЦА становить 50-60%. При цьому вже на другому тижні лікування у хворих відзначається чітка редукція ідеаторної та моторної загальмованості, що перевищує ці показники у нерезистентних хворих (7). У резистентних до лікування СІОЗС депресивних хворих переведення на міртазапін призводило до вираженого поліпшення у 40-50 % випадків (19, 43), причомупоказано, що при цьому не було потреби у дотриманні тогочасу. Іншим способом подолання терапевтичної резистентності при депресивних станах є сумісний прийом двох антидепресантів. У плацебо-контрольованих дослідженнях показано, що додавання міртазапіну до амітриптиліну мінімально змінює фармакокінетику обох препаратів, а рівень ремісії після 4 тижнів спільного прийому досягає 45% (17, 36). Близькі показники рівня ремісій були отримані при сумісному прийомі пароксетину та міртазапіну (48%), флуоксетину та міртазапіну (52%), венлафаксину та міртазапіну (58%) (13, 33).
Хороші результати були отримані при профілактичному застосуванні Міртазапіну у хворих з реккурентною депресією (26, 29). Рецидиви депресивної симптоматики при прийомі міртазапіну протягом року спостерігаються не більше ніж у 10% пацієнтів, при цьому миртазапін відіграє меншу роль у початковому періоді протирецидивної терапії (26, 29).
Завдяки хорошому спектру переносимості, миртазапін останніми роками використовується при лікуванні депресій при соматичних та неврологічних захворюваннях. При коморбідності великого депресивного розладу та скроневої епілепсії прийом Міртазапіну значно пом'якшував депресивні симптоми до кінця першого місяця терапії, не призводячи до збільшення нападів та зміни дози основних антиконвульсантів у крові (24, 37). В одному мультицентровому дослідженні показано, що лікування постінфарктних депресій Міртазапіном може не лише зменшити депресивні симптоми, а й значно покращити прогноз та якість життя у цих хворих (15). В іншому дослідженні Міртазапін був доданий до базової терапії у онкологічних хворих із стійким больовим синдромом: Міртазапін при цьому призводив до покращення якості життя цих хворих та пом'якшувавбольовий синдром (40). Були отримані дані щодо ефективності миртазапіну та при інших больових синдромах. Міртазапін, поряд з амітриптіліном, визнається препаратом першого вибору при лікуванні хронічного головного болю напруги (9, 27). Успіх антидепресантів при цьому пов'язують із посиленням активності антиноцицептивної системи, пригнічення якої має місце при больових синдромах. Крім того, міртазапін може призводити до зменшення частоти мігренозних нападів і зменшення хронічних дорзалгій (9).
Відомо, що значущими ознаками депресивних станів в осіб похилого та старечого віку є вираженість тривожних розладів та когнітивних дисфункцій. У кількох дослідженнях наголошується, що миртазапін призводить до зникнення труднощів засинання, відновлення тривалості та глибини нічного сну, а також до зменшення сльозливості вже до 1-2 тижнів лікування, а до кінця 4 тижнів лікування відсоток респондерів досягає 60-70 % (95). У плацебо-контрольованих дослідженнях з використанням пароксетину як препарат порівняння показано перевагу міртазапіну за рядом показників, насамперед за ступенем редукції тривоги (34, 35). Застосування міртазапіну не супроводжується зниженням когнітивних можливостей пацієнтів похилого віку. Більше того, препарат позитивно впливає на інтегративні психофізіологічні параметри уваги, покращує обсяг оперативної пам'яті (1, 5).
Добре себе зарекомендував міртазапін і як засіб усунення депресивних розладів у структурі алкогольного абстинентного синдрому. Міртазапін приводив до нормалізації сну, мав вегетостабілізуючий і соматотропний ефект, а також створював сприятливі умови для проведення психотерапії (2, 25). Міртазапін також можна рекомендувати длякупірування субдепресивних розладів при проведенні тривалої протирецидивної терапії під час ремісії у хворих на алкоголізм (2). Показано його високу ефективність та хорошу переносимість при порушеннях сну у структурі метамфетамінового абстинентного синдрому (28).
Є поодинокі вказівки на можливість використання міртазапіну при тривожно-фобічних станах, зокрема при панічному розладі. Міртазапін призводить до зниження частоти панічних атак, починаючи з 2 тижня лікування, з максимальним розвитком ефекту до 8 тижня (14). В одному дослідженні міртазапін при терапії панічного розладу продемонстрував таку ж ефективність, що й флуоксетин (32). Однак слід визнати, що миртазапін для лікування обсесивно-фобічних розладів вивчений недостатньо.
Були отримані дані про можливість міртазапіну значно зменшувати негативні симптоми у хворих на шизофренію, які отримували лікування галоперидолом. Антидефіцитарну активність міртазапіну була похідною від поліпшення настрою (12). Низькі дози міртазапіну можна рекомендувати як засіб лікування нейролептичної акатизії (31).
Міртазапін застосовується в середніх дозах 15-45 мг на добу. Початкова доза становить 15 мг на добу, через 4 дні її збільшують до 30 мг на добу, через 10 днів за відсутності ефекту її можна збільшити до 45 мг на добу. У тяжких випадках доза може бути збільшена до 60-80 мг на добу. Досить тривалий період напіввиведення дозволяє призначати препарат один раз на добу, як правило, на ніч. Ефект розвивається поступово, зазвичай на 2-3 тижні терапії, але лікування препаратом слід продовжувати ще протягом 4-6 місяців.
У порівнянні з трициклічними антидепресантами препарат добре переноситься і тому може застосовуватися у хворих похилого віку.Серед побічних явищ найчастіше відзначаються минуща денна сонливість (зникає протягом першого тижня лікування при адаптації до препарату або після зменшення дози), сухість слизових оболонок порожнини рота, а також збільшення апетиту і ваги тіла. Значно рідше трапляються такі симптоми як пітливість, біль голови, тахікардія, нудота. Причому найбільше небажаних ефектів посідає перші 2 тижні терапії, зі значним їх зменшенням до 3-4 тижня лікування.
Протипоказаннями до лікування є ниркова та печінкова недостатність. Не рекомендується застосовувати міртазапін у поєднанні з інгібіторами МАО та у період вагітності.
Незважаючи на широкий спектр психотропної активності, у практиці вітчизняної психіатрії миртазапін використовується досить рідко, що насамперед пов'язано з однією з найвищих серед усіх антидепресантів вартістю оригінального препарату миртазапіну-Ремерону (3). Останнім часом на українському ринку з'явився значно доступніший дженерик - Міртазонал, який виробляє відома ісландська компанія Actavis. Міртазонал випускається відповідно до європейського стандарту якості GMP, у його виробництві використовуються безпечні допоміжні речовини. Доступні дані про біоеквівалентність Міртазоналу і Ремерону. Таким чином, очевидно, що з появою в Україні якісного дженерика Міртазонала, який нічим не поступається оригінальному препарату, але значно доступнішому за ціною, унікальний за спектром психотропної активності антидепресант «потрійної дії» миртазапін стане ширше використовуватися в загальнопсихіатричній та наркологічній практиці.