Мабтера (Рітуксимаб)
Фармакологічна група: протипухлинні препарати; моноклональні антитіла Торгівельні найменування: Ритуксан, Мабтера, Zytux Правовий статус: відпускається тільки за рецептом Застосування: тільки внутрішньовенне вливання Біодоступність 100% (внутрішньовенно) Період напіврозпаду: від 30 до 400 годин (залежно від дози та тривалості лікування) Екскреція: невизначена: може пройти фагоцитоз і катаболізм у ретикулоендотеліальній системі Формула: C6416H9874N1688O1987S44 Мол. маса: 143859,7 г/моль
Ритуксимаб (торгові назви Ритуксан, Мабтера і Zytux) є химерним моноклональним антитілом проти білка CD20, який в основному розташовується на поверхні В-клітин імунної системи. Ритуксимаб руйнує В-клітини і тому використовується для лікування захворювань, які характеризуються надмірною кількістю В-клітин, гіперактивних В-клітин або дисфункціональних В-клітин, у тому числі лімфоми, лейкози, відторгнення трансплантату та аутоімунні розлади.
Ритуксимаб було розроблено IDEC Pharmaceuticals під назвою IDEC-С2В8. Патент США був виданий у 1998 році та спливає у 2015 році. На основі клінічних випробувань щодо безпеки та ефективності препарату, у 1997 році Ритуксимаб був схвалений FDA США для лікування В-клітинної неходжкінської лімфоми, стійкої до інших режимів хіміотерапії. Ритуксимаб у поєднанні з хіміотерапією CHOP (циклофосфамід, гідроксидаунорубіцин, онковин, вінкрістин, преднізолон), перевершує CHOP у лікуванні дифузної лімфоми В-клітин та багатьох інших В-клітинних лімфом. У 2010 році препарат був схвалений Європейською Комісією для підтримуючого лікування після первісного лікування фолікулярної лімфоми. Ритуксимаб в даний час спільно випускається на ринок компаніями Biogen Idec і GenentechСША, Hoffmann-La Roche в Канаді та Європейському союзі, Chugai Pharmaceuticals, Zenyaku Kogyo в Японії та AryoGen в Ірані.
Використання
Ритуксимаб руйнує нормальні та злоякісні В-клітини, на поверхні яких є CD20, і тому використовується для лікування захворювань, що характеризуються надлишком В-клітин, надактивних В-клітин або дисфункціональних В-клітин.
Гематологічний рак
Ритуксимаб використовується для лікування раку білих клітин кровоносної системи, таких як лейкози та лімфоми, у тому числі лімфома Ходжкіна та її підтип з переважанням лімфоцитів. При множинні мієломи Ритуксимаб не в змозі знищити циркулюючі CD20+ B або клітини плазми, навіть після чотирьох циклів лікування; у деяких пацієнтів Ритуксимаб збільшує кількість циркулюючих CD20+-клітин.
Аутоімунні захворювання
Запобігання відторгненню при пересадці органів
Ритуксимаб в даний час використовується не за прямим призначенням для контролю відторгнення ниркових трансплантатів. Препарат може використовуватись при трансплантаціях, пов'язаних із несумісними групами крові. Він також використовується як індукційна терапія у високо сенсибілізованих пацієнтів, які очікують трансплантації нирки. Не була доведена ефективність Ритуксимабу в цій ситуації і, як у всіх руйнівних речовин, є ризик зараження.
Механізм дії
Антитіло зв'язується із CD20. CD20 широко експресується на В-клітинах, починаючи від ранніх пре-В клітин до пізніх диференціювання, але воно відсутнє на остаточно диференційованих плазматичних клітинах. CD20 не виділяється, не модулюється або не засвоюється. Хоча функція CD20 невідома, він може відігравати роль у притоку Ca2+ через плазматичні мембрани, підтримуючиконцентрації внутрішньоклітинного Ca2+ та сприяючи активації В-клітин. Ритуксимаб має тенденцію приєднуватися до однієї сторони ракових клітин, утворюючи ковпачок і витягуючи білки на цю сторону. Наявність ковпачка змінює ефективність природних клітин-кілерів у знищенні цих хворих клітин. Коли природні клітини-кілери приєднуються до ковпачка, існує 80% шанс вбити клітину. На противагу цьому, якщо В-клітини немає цього асиметричного кластеру білка, вона гине тільки в 40% випадків. Були виявлені такі ефекти:
Все це разом призводить до усунення В-клітин (у тому числі ракових клітин) з організму та утворення нової популяції здорових В-клітин з лімфоїдних стовбурових клітин. Ритуксимаб зв'язується з [[амінокислотиАмінокислотиамінокислотами]] 170-173 і 182-185 на CD20, які фізично близькі один до одного в результаті дисульфідного зв'язку між амінокислотами 167 і 183.
Побічні ефекти
Серйозні побічні ефекти, які можуть призвести до смерті та інвалідності, включають:
Два пацієнти з системним червоним вовчаком померли в результаті прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) після прийому Ритуксимабу. ПМЛ спричинена активацією вірусу JC, загального вірусу головного мозку, який, як правило, є латентним. Активація вірусу JC зазвичай призводить до смерті або серйозних пошкоджень мозку. Принаймні, у одного пацієнта з ревматоїдним артритом розвинулася ПМЛ після лікування ритуксімабом. Ритуксимаб може бути кофактором при хронічному гепатиті Е у людини з лімфомою. Інфекція гепатиту Е, як правило, є гострою і прийом препарату при лімфомі може послабити імунну реакцію організму на вірус.
Інші анти-CD20 моноклональні антитіла
Ефективність та успіхРитуксимаба привели до розробки деяких інших анти-CD20 моноклональних антитіл:
Ефективність гуманізованої молекули в онкології, порівняно з оригінальними розробками, не було продемонстровано на сьогоднішній день. Іншим підходом до захворювань клітин B є блокування взаємодії виживання клітин B або факторів росту з їх рецепторами на В-клітинах. Прикладами можуть бути моноклональні антитіла Belimumab і Atacicept.
Доступність
Мабтера (Рітуксимаб) застосовується для лікування неходжкінської лімфоми, хронічного лімфолейкозу та ревматоїдного артриту. Безпека та ефективність препарату у дітей не встановлені. Препарат відпускається за рецептом.