Метаболічний синдром у практиці лікаря нові можливості корекції

Опубліковано у журналі: ЕФ. Ендокринологія. 2/2011

Д. м. н., проф. О.Д. Остроумова, к. м. н. А.А. Зикова МДМСУ, кафедра факультетської терапії та профхвороб

Дано характеристику метаболічного синдрому. Обґрунтовано необхідність терапії метформіном у пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету. Представлені дані, що говорять про те, що оригінальний метформін продовженої дії Глюкофаж ® Лонг із зручною схемою прийому (один раз на добу) дозволяє суттєво підвищити прихильність хворого до лікування та, як наслідок, ефективність терапії загалом. На підставі даних РКІ встановлено: на відміну від метформіну в традиційних лікарських формах Глюкофаж Лонг значно знижує ймовірність появи побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту.

Часте поєднання таких захворювань, як вісцеральне ожиріння, порушення вуглеводного, ліпідного обмінів, розлади дихання під час сну, артеріальна гіпертонія (АГ), а також наявність тісного патогенетичного зв'язку між ними послужило основою їхнього об'єднання в самостійний синдром, який отримав назву метаболічного. Експерти Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) так оцінили ситуацію щодо поширеності метаболічного синдрому (МС): «Ми стикаємося з новою пандемією XXI століття, що охоплює індустріально розвинені країни. Це може виявитися демографічною катастрофою для країн, що розвиваються. Поширеність МС у 2 рази перевищує поширеність цукрового діабету (ЦД), і в найближчі 25 років очікується збільшення темпів зростання на 50%». Актуальність цієї проблеми для лікаря будь-якої спеціальності обумовлена принаймні трьома причинами. По-перше, високоюпоширеністю МС серед населення – до 24%. По-друге, у пацієнтів із МС найвищий ризик виникнення ЦД найближчим часом. Так, результати метааналізу трьох проспективних досліджень – IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study), MCDC та SAHS (San Antonio Heart Study) – тривалістю 5–7,5 років, у яких відслідковувалися випадки розвитку ЦД у різних груп обстежених осіб, показав, що при наявності МС та порушеної толерантності до глюкози ризик розвитку ЦД у найближчі 5 років становить 40%, що у 2,5 рази вище, порівняно з групою хворих з порушеною толерантністю до глюкози без МС. У хворих з МС та нормальною толерантністю до глюкози ризик розвитку ЦД був майже в 3 рази більшим, ніж у практично здорових людей. Нарешті, по-третє, в осіб з МС підвищений ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, насамперед інфаркту міокарда та інсульту, а також серцево-судинної та загальної смертності. Так, за даними Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study, серед хворих з МС ризик розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) виявився у 2,9–4,2 разу вищим, смертність від ІХС – у 2,6–3,0 раза та від усіх причин – у 1,9–2,1 разу більше, ніж у пацієнтів без МС. В іншому проспективному дослідженні ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) було показано: у осіб з МС (23% популяції) випадки розвитку ішемічного інсульту були вдвічі частіше порівняно з контрольною групою: у чоловіків ризик становив 1,9; у жінок – 1,52.

Визначення МС. Метаболічний синдром характеризується збільшенням маси вісцерального жиру, зниженням чутливості периферичних тканин до інсуліну та гіперінсулінемією. Критерії діагностики МС. Основна ознака: центральний (черевний) тип ожиріння - коло талії більше 80 см у жінок і більше 94 см у чоловіків.

АГ(артеріальний тиск (АТ) ≥ 130/85 мм рт.ст.);
підвищення рівня тригліцеридів ≥ 1,7 ммоль/л;
зниження концентрації ХС ЛПЗЩ
підвищення вмісту ХС ЛПНГ > 3,0 ммоль/л;
гіперглікемія натще – глюкоза в плазмі натще ≥ 6,1 ммоль/л;
НТГ – глюкоза в плазмі крові через 2 години після навантаження глюкозою в межах ≥7,8 та ≤11,1 ммоль/л.

Наявність у пацієнта центрального ожиріння та двох із додаткових критеріїв є підставою для діагностики МС. Терапевтичні заходи при лікуванні пацієнтів із МС мають бути спрямовані на основні патогенетичні ланки МС. Основними патогенетичними механізмами МС та його ускладнень є ожиріння, інсулінорезистентність, порушення вуглеводного обміну, дисліпідемія та АГ. У зв'язку з цим головними цілями лікування хворих з МС слід вважати:

попередження гострих та віддалених серцево-судинних ускладнень, ЦД;
зниження маси тіла;
хороший метаболічний контроль;
досягнення оптимального рівня артеріального тиску;
нормалізація нічного дихання.

Наріжним каменем у лікуванні МС є немедикаментозні заходи, спрямовані на зниження маси тіла, зміну стереотипів харчування, відмову від шкідливих звичок, таких як куріння та зловживання алкоголем, підвищення фізичної активності, тобто формування так званого здорового способу життя. Приєднання медикаментозних методів лікування не виключає немедикаментозних заходів та має відбуватися паралельно. У разі переважання у хворого змін вуглеводного обміну у вигляді порушеної толерантності до глюкози, відсутності достатнього ефекту від немедикаментозних заходів та високого ступеня ризику ЦД або атеросклерозу показано призначення препаратів, що впливають начутливість тканин до інсуліну та вуглеводний обмін. Одним із таких препаратів є метформін (Глюкофаж). Цьому препарату приділяють особливу увагу тому, що, за даними дослідження DPP (Diabetes Prevention Program, 2006), у пацієнтів з високим ризиком розвитку ЦД 2 типу на фоні терапії метформіном протягом середнього 2,8 років відзначалося зниження кількості нових випадків діабету на 31 % проти плацебо. Відносно недавно в Україні з'явилася особлива лікарська форма метформіну - Глюкофаж Лонг, який можна приймати один або два рази на день. Одноразовий прийом на добу, безумовно, зручніший для пацієнта, підвищує прихильність до лікування і таким чином і його ефективність.

Оцінці прихильності до терапії різними формами метформіну (звичайної та пролонгованої) та пов'язаної з цим ефективністю лікування було присвячене ретроспективне спостережне дослідження Луїза Донлі (Louise A. Donnelly) та співавт. Автори вивчали дотримання схеми терапії та ефективність контролю глікемії з використанням баз даних пацієнтів, які проживають в окрузі Тейсайд (Великобританія), які отримували лікування метформіном. Метформін у стандартній лікарській формі (негайного вивільнення) отримували 10 772 пацієнти, метформін пролонгованої дії – 137 пацієнтів. Загалом дотримання схеми терапії було вищим у групі препарату пролонгованої дії (80%) порівняно з пацієнтами, які приймали препарат з негайним вивільненням (72%, p = 0,0026). У 40 пацієнтів з достатньою кількістю даних для аналізу дотримання терапії, у яких мала місце зміна терапії з метформіну негайного вивільнення на метформін пролонгованої дії, дотримання схеми лікування підвищилося майже на 30% (з 62% у групі лікарської форми з негайним вивільненням до 8групі прийому пролонгованої форми (p

Іншою важливою перевагою (крім підвищення прихильності хворих до лікування та, отже, його ефективності) Глюкофажу Лонг над звичайним метформіном є менша частота побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту. Так, Лоуренс Блонд (Lawrence Blonde) та співавт. виконали ретроспективний аналіз даних 471 пацієнта з ЦД 2 у 4 дослідницьких центрах США. Пацієнти протягом 1 року до включення до дослідження отримували метформін у будь-якій лікарській формі. В аналізі використовувалися дані 468 пацієнтів: 310 отримували Глюкофаж Лонг (з них 213 осіб до Глюкофажу Лонг коли-небудь раніше отримували метформін негайного вивільнення, 65 осіб отримували Глюкофаж Лонг вперше і 32 людини, які приймають Глюкофаж Лонг, раніше приймали якісь інші ) та 158 приймали метформін негайного вивільнення. Середня доза Глюкофажу склала 1258 мг (500–2500 мг) та 1282 мг (500–2550 мг) у групі метформіну негайного вивільнення. Важливо, що у групі Глюкофажу Лонг 25% хворих (тобто кожен четвертий учасник!) почали приймати його саме через виражених гастроінтестинальних побічних ефектів і натомість прийому звичайних форм метформіну. Відповідно, у групі Глюкофажу Лонг були сконцентровані особи із явною підвищеною чутливістю до метформіну з боку шлунково-кишкового тракту. Проте частота будь-яких гастроінтестинальних побічних ефектів була порівнянна між групами лікування препаратом Глюкофаж Лонг та метформіном негайного вивільнення (11,4% проти 11,4%, p=0,86). Статистичних відмінностей у частоті окремих гастроінтестинальних побічних ефектів (діарея, нудота, диспепсія, біль у животі, запори, блювання та інших.) з-поміж них виявлено був. Додатковопроводився аналіз окремо виділеної групі з 205 пацієнтів, які до призначення препарату Глюкофаж Лонг приймали звичайні форми метформіну протягом 1 року. Було встановлено, що в період прийому метформіну негайного вивільнення значно більша частина пацієнтів відзначала будь-які побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту порівняно з наступним періодом зміни терапії на Глюкофаж Лонг (26,3% проти 11,7%, p = 0,0006 ). Також достовірно відрізнялася частота розвитку діареї: під час прийому метформіну негайного вивільнення цей побічний ефект відзначався у 18,1% учасників порівняно з 8,3% після зміни терапії на Глюкофаж Лонг (p=0,0084). Оскільки небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту – найчастіший побічний ефект саме при ініціації терапії метформіном, ці події були окремо проаналізовані у осіб, які вперше отримували Глюкофаж Лонг та вперше отримували лікування метформіном негайного вивільнення. В результаті при старті терапії зі звичайних форм метформіну (тобто негайного вивільнення) гастроінтестинальні явища протягом 1 року лікування зустрічалися достовірно частіше (19,8% випадків) порівняно з метформіном XR (9,23% випадків, p = 0, 04).

До додаткових дуже важливих ефектів метформіну слід віднести його властивість сприяти зменшенню маси тіла, деякому зниженню артеріального тиску та позитивному впливу на ліпідний обмін. Інсулінорезистентність і компенсаторна гіперінсулінемія, що виникає при цьому стані, зачіпають ряд механізмів регуляції АТ: підвищується тонус симпато-адреналової системи, збільшується реабсорбція натрію і води нирками, змінюється мембранний транспорт катіонів у гладком'язових клітинах судин, порушується функція ін.внесок у розвиток АГ при МС. У ряді клінічних досліджень було відзначено вплив метформіну на рівень АТ у хворих з порушеною толерантністю до глюкози та ЦД 2 типу. Так, за даними Ю.А. Карпова та співавт., у хворих з абдомінальним ожирінням та порушенням толерантності до глюкози на фоні терапії метформіном у дозі 1700 мг/добу протягом 16 тижнів поряд зі зниженням маси тіла (в середньому на 2,9 кг), поліпшенням показників глікемії та ліпідного обміну. зазначалося зниження рівня систолічного АТ, за даними добового моніторування, як у денний, так і в нічний годинник, а також зменшення показників навантаження тиском у період нічного сну.

Як відомо, основними характеристиками дисліпідемії при інсулінорезистентності є: підвищення концентрації тригліцеридів (ТГ) крові, ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПОНП), зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), а також наявність більш дрібних і щільних ліпопротеїдів низької щільності (ЛПН) високим ступенем атерогенності. Отже, для хворих на інсулінорезистентність найбільш характерна наявність дисліпідемії IV або II Б типів. З огляду на лікування метформіном відзначається зменшення порушень ліпідного спектра крові, що з інсулінорезистентністю. Рівень ТГ крові знижується загалом на 20–30%. Зниження рівня ТГ відбувається головним чином за рахунок зменшення вмісту у сироватці крові ЛПДНЩ. Внаслідок відновлення чутливості гепатоцитів та їх ліпопротеїдліпази до інсуліну продукція ЛПДНЩ печінкою зменшується, а елімінація – збільшується. Вивільняються з ЛПДНЩ і ЛПНЩ під дією ліпопротеїдліпази апопротеїни та фосфоліпіди йдуть на побудову ЛПВЩ. Таким чином, збільшення кліренсу ЛПДНЩ супроводжується підвищенням освіти ЛПВЩ. Не виключено також, що метформін надаєпрямий вплив на метаболізм ЛПВЩ у печінці шляхом впливу на активність печінкової ліпази та синтез білка Apo-A-I. Деяке зниження рівня загального холестерину крові (в середньому на 10%), що спостерігається на фоні лікування метформіном, мабуть, є вторинним по відношенню до зниження рівня ЛПДНЩ, оскільки препарат не впливає на синтез холестерину в печінці.

Таким чином, у нас з'явився оригінальний метформін продовженої дії Глюкофаж Лонг зі зручною схемою прийому (один раз на добу), що дозволить суттєво підвищити прихильність до лікування, а отже, його ефективність. Цей препарат також значно знижує ймовірність побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, які є найчастішим побічним ефектом метформіну в традиційних лікарських формах.