Нейротоксичність цитостатиків - Клінічна фармація
Зумовлене хіміотерапією ураження периферичної, центральної та вегетативної нервової системи може бути як ізольованим, так і поєднаним. Периферична нейротоксичність проявляється дистальною та краніальною нейропатією та сегментарними вегетативними порушеннями, зокрема, холінергічним синдромом, синдромом Рейно, порушенням функції кишечника та сечового міхура, імпотенцією, порушенням потовиділення та ортостатичною гіпотензією. Найчастіше розвивається токсична полінейропатія (ПНП) – сенсорна, моторна чи змішана – в основі якої лежить поразка аксонів (аксонопатія), їх мієлінових оболонок (мієлінопатія) або тіл нейронів (нейронопатія). До групи ризику розвитку периферичної нейротоксичності слід включати хворих на цукровий діабет, які зловживають алкоголем, а також раніше отримували нейротоксичні препарати. Вже до початку хіміотерапії вони можуть мати прояви полінейропатії, які, як правило, не є протипоказанням для цитостатичного лікування.
Центральна нейротоксичність може проявитися на рівні спинного мозку мієлопатією (зустрічається вкрай рідко при інтратекальному введенні препаратів), на рівні головного мозку - різними психовегетативними порушеннями та гострою, підгострою або прогресуючою енцефалопатією з розвитком синдрому порушеної свідомості; судомногосиндрому; рухових порушень (пірамідних, екстрапірамідних, мозочкових); когнітивних розладів та ін. Часто спостерігаються такі прояви токсичності як головний біль та запаморочення. Центральні вегетативні (надсегментарні) та психовегетативні порушення включають вегетативну лабільність, вегетативні кризи (панічні атаки), емоційно-афективні розлади та астенічні стани. До групи ризику розвитку центральної нейротоксичності слід включати пацієнтів старшої вікової групи, які страждають на енцефалопатію, що поєднується з артеріальною гіпертензією.
Оцінка ступеня тяжкості нейротоксичності до теперішнього часу залишається дуже умовною і багато в чому залежить від використовуваної шкали та досвіду лікаря. Найбільш поширені такі критерії токсичності, як СТС-NCIC та СТС-NCI, version 2.0.
Нейротоксичність є дозолімітуючим ускладненням цисплатину, її частота досягає 50% і залежить від разової (≥100 мг/м 2 ) та кумулятивної дози (≥300-600 мг/м 2 ) цитостатика, одночасного або попереднього використання інших нейротоксичних препаратів, супутнього характеру. При високих дозах нейротоксичність виникає практично в 100% і може виявлятися нейропатією, симптомом Лермітта, судомним синдромом, енцефалопатією, скороминущою кірковою сліпотою, ретробульбарним невритом, можливий також минучий двосторонній параліч голосових зв'язок. Найчастіше розвивається периферична ПНП у вигляді симетричних дистальних парестезій, зниження вібраційної та пропріоцептивної чутливості з розвитком сенситивної атаксії при відносній безпеці тактильної та температурної. Першими зазвичай страждають стопи. Рання ознака токсичності – зниження ахіллових рефлексів. Поряд із сенсорною розвивається моторна або змішана ПНП. Нерідкозустрічаються м'язові судоми. Протягом кількох місяців після закінчення хіміотерапії спостерігається повільний регрес неврологічних порушень, однак у ряді випадків вони можуть прогресувати або вперше виникати навіть після переривання лікування. Центральна нейротоксичність цисплатину проявляється гострою та підгострою енцефалопатією, частота якої становить 0,2-2,7% при кумулятивній дозі препарату 200-700 мг/м 2 . Як правило, симптоми транзиторні і здебільшого зникають протягом тижня без будь-яких резидуальних явищ навіть після повторних епізодів при продовженні хіміотерапії. Пізня (відстрочена) токсичність цисплатину дуже рідко може виявитися транзиторними ішемічними атаками, церебральними інфарктами, синдромом Рейно. У 30-50% хворих при кумулятивній дозі цисплатину 100-300 мг/м 2 розвивається ототоксичність у вигляді шуму або дзвону у вухах та прогресуючої нейросенсорної втрати слуху в діапазоні високих частот (4000-8000 Hz), а іноді й у діапазоні мовних частот. Оборотність ускладнення сумнівна. У важких випадках виникають і вестибулярні розлади – запаморочення, ністагм, атаксія.
Нейротоксичність паклітакселу також дозозалежне ускладнення, що досягає 100%. Зазвичай симптоми з'являються після декількох курсів стандартних разових доз препарату (135-250 мг/м 2 ), але можуть спостерігатися вже через 24-72 години після введення високих доз (250 мг/м 2 ). Особливу настороженість слід виявляти при досягненні кумулятивної дози ≥350 мг/м 2 . Найчастіше розвивається синдром ПНП різного ступеня тяжкості як симетричних, переважно сенсорних розладів (зазвичай оніміння) у дистальних відділах кінцівок (частіше нижніх). Особливістю є пекучі болі в підошвах та стопах (частіше при разовій дозі ≥220 мг/м 2 ).Суб'єктивні зміни нерідко переважають над об'єктивними. У процесі хіміотерапії парестезії можуть поширюватися одночасно на дистальні відділи рук і ніг, після її завершення, як правило, спостерігається регрес порушень чутливості, проте випадання сухожильних рефлексів, особливо ахіллових, може зберігатися досить довго. Відновлення сухожильних рефлексів, як правило, відбувається у порядку, зворотному випадінню, протягом перших 6-12 місяців після закінчення хіміотерапії. Рідко зустрічаються минущі рухові (моторна ПНП) та вегетативні (синкопи, паралітичний ілеус) порушення, краніальна нейропатія (парестезії в періоральній ділянці, параліч лицьового нерва). Гострі порушення функції центральної нервової системи також зустрічаються рідко (менше 1%) і включають генералізовані епілептичні напади (grand mal), енцефалопатію у вигляді минущої сплутаності свідомості, афазії, порушень поведінки, атаксії. При високих дозах паклітакселу (250 мг/м 2 ) описані зорові розлади у вигляді минучих мерехтливих схилом, при комбінації паклітакселу (250 мг/м 2 ) з цисплатином відзначена міопатія. З супутніх нейротоксичності ускладнень хіміотерапії паклітакселом слід відзначити артралгії та міалгії (при разовій дозі ≥220 мг/м 2 ).
Основним проявом нейротоксичності доцетакселу також є дозозалежний синдром ПНП, частота якого досягає 50-70%, при цьому лише у 2-7% хворих він відповідає ІІІ-ІV ступеню тяжкості. Як правило, разова доза становить 100 мг/м2, кумулятивна – 300-400 мг/м2. Виникає переважно аксональна нейропатія, що зачіпає великі добре мієлінізовані волокна, частіше сенсорні. Ознаки моторної нейропатії спостерігаються дуже рідко. Характерний для доцетакселу синдром затримки рідинипосилює прояви периферичної нейротоксичності. З ознак центральної нейротоксичності звертає увагу астенічний синдром, тяжкість якого у 10-22% хворих досягає ІІ-ІІІ ступеня. Транзиторні міалгії під час лікування доцетакселом спостерігаються порівняно рідко (7-10%).
Нейротоксичність винорельбіну проявляється периферичною нейропатією та запором. Ознаки токсичності частіше виникають після 5-го введення (25-30 мг/м 2 щотижня) і мають спочатку оборотний непостійний характер, у міру продовження лікування вони можуть стати постійними та наростати за тяжкістю. Під час клінічної апробації винорельбіну в Україні у 60% хворих відзначений астенічний синдром у вигляді наростаючої слабкості та "втоми від лікування", що іноді вимагало перерви у проведенні хіміотерапії.
Частота нейротоксичних ефектів фторурацилу мала (5-10%). В основному це гостра мозочкова дисфункція (атаксія, ністагм, дисметрія, дизартрія). Спостерігається і дифузна ураження головного мозку у вигляді енцефалопатії, що виявляється головним болем, порушенням свідомості, дезорієнтацією, летаргією, судомами, екстрапірамідними розладами, дефектами пізнавальної діяльності. Зустрічаються окорухові порушення (парези III та IV краніальних нервів), прояви фокальної дистонії. Периферична нейропатія зустрічається дуже рідко і може поєднуватися з плантарно-пальмарною еритродизестезією (hand-foot syndrome), що є проявом шкірної токсичності. Нейротоксическіе ефекти цитостатика зазвичай дозо-і режимозалежні і, як правило, оборотні при відміні або редукції дози. У хворих з порушеним метаболізмом піримідину, таким як дефіцит ензиму дигідропіримідин дегідрогенази, що зустрічається приблизно у 3% хворих на рак, ризик розвитку нейротоксичності при лікуванні фторурациломзбільшується до 40%.
З нейротоксичних ефектів капецитабіну можна відзначити лише поодинокі випадки ПНП легкого ступеня; гемцитабіну - нейропатію І-ІІ ступеня у 3% хворих, легку або помірну сонливість (10-15%) та слабкість, які спостерігають при рівні разових доз препарату близько 1200 мг/м 2 , відзначені також поодинокі випадки транзиторного порушення свідомості з розвитком минущих церебральних симптомів та психовегетативні розлади.
Основний прояв нейротоксичності іринотекана - гострий холінергічний синдром, що розвивається в першу добу після введення у 80-85% хворих і що характеризується підвищеною пітливістю, гіперсалівацією, ринореєю, сльозотечею, діареєю, болями в животі, "затуманюванням" зору. Ця периферична (сегментарна) вегетативна нейротоксичність обумовлена здатністю іринотекана інгібувати фермент антихолінестерази та активувати тим самим парасимпатичну іннервацію. Крім того, трапляються поодинокі випадки токсичної ПНП легкого ступеня та психовегетативні прояви.
Неврологічний контроль та терапія нейротоксичності цитостатиків у хворих на солідні злоякісні пухлини в кожному конкретному випадку повинні бути індивідуальними. Загальноприйнятих схем лікування в даний час немає, терапія носить в основному симптоматичний характер і проводиться при досягненні II (помірного) ступеня. Однак, як показує практика, у тих випадках, коли симптоми периферичної нейротоксичності погіршують якість життя пацієнтів, їх лікування слід розпочинати вже за І (легкого) ступеня. Симптоматичне лікування проявів центральної нейротоксичності необхідно розпочинати вже за І ступеня тяжкості. При досягненні II ступеня слід вирішувати питання про редукцію дози цитостатика, переривання або, у деяких випадках,припинення хіміотерапії. Центральна нейротоксичність ІІІ-ІV ступеня потребує припинення хіміотерапії.
Симптоматичне лікування включає ноотропні та судинні препарати, засоби, що покращують тканинний обмін, та блокатори кальцієвих канальців. При болях доцільним є призначення ненаркотичних анальгетиків та антидепресантів. При явищах центральної нейротоксичності за показаннями призначають кортикостероїди, протисудомні, психотропні, гіпотензивні та сечогінні препарати, а також блокатори b. При своєчасно розпочатій коригуючій терапії симптоми центральної нейротоксичності, як правило, оборотні. При нейротоксичності III-IV ступеня на тлі загальної детоксикаційної терапії слід призначати інфузії плазмозамінних розчинів, судинних та ноотропних препаратів. Певною мірою можуть бути дієві комплексони, такі як унітіол, показані також допоміжні препарати, що стимулюють метаболічні процеси (фосфаден), при парезах призначають антихолінестеразні засоби.
Проводячи терапію, спрямовану корекцію неврологічних проявів периферичної токсичності, необхідно враховувати, що регрес симптоматики спостерігається, зазвичай, після завершення хіміотерапії. Так як хворі на солідні злоякісні пухлини поряд з хіміотерапією нерідко отримують й інше супутнє лікування, доцільно обмежити призначення препаратів, спрямованих на корекцію проявів нейротоксичності, необхідним мінімумом.
Автор: І.М. Шакірова, український онкологічний науковий центр ім.Н.Н.Блохіна РАМН, Москва