Низькі дози варфарину та аспірину у профілактиці ІХС
Томас МідЧлен Королівської колегії лікарів, професор, керівник відділення епідеміології та медичної допомоги при інфаркті міокарда, Інститут профілактичної медицини Вольфсона, Королівська лондонська школа медицини, Лондон
Тромбоз спостерігається практично у всіх випадках раптової серцевої смерті та трансмурального інфаркту міокарда. Тому і постає питання, наскільки ефективно антитромботична профілактика знижує ризик, пов'язаний з ішемічною хворобою серця (ІХС), незалежно від її походження.
І ще один важливий момент: оскільки коронарний тромб складається з агрегованих тромбоцитів і фібрину в різних співвідношеннях, наскільки ефективним виявиться вплив на один або обидва ці компоненти? Нещодавно проведене дослідження з профілактики тромбозів (ІПТ) проливає світло на деякі з цих питань.
Вже немає сумніву доцільність застосування аспірину під час вторинної профілактики, та його роль вторинної профілактики не визначено. За даними досліджень, проведених в Америці та Великій Британії, аспірин сприяє зменшенню кількості ІМ зі сприятливим результатом, але не завжди знижує ризик смертельного наслідку [2]. Доведено, що аспірин збільшує ризик інсультів, зумовлених крововиливом у мозок.
Таблиця 1. Число інсультів залежно від лікування (загальна кількість/на 1000 осіб на рік)
Варфарин та аспіринТільки варфаринТільки аспіринПлацебоЗагальна кількість інсультів29 (3,6) 22 (2 ,7) 18 (2,2) 26 (3,2)Тромботичні11 (1,4) 15 (1,9) 10 (0,2) 18 (2,2)Геморагічні7 (0,9) 1 (0,1) 2 (0,2) 0Субарахноїдальні2 (0,2) 3 (0,4) 1 (0,1) 2 (0 ,2)Нез'ясовані9 (1,1) 3 (0,4) 5 (0,6) 6 (0,7)Со смертельнимрезультатом*12 (1,5) 5 (0,6) 2 (0,2) 1 (0,1) * Також входять до загальної кількості інсультів
За останні кілька років вдалося переконливо довести, що нижчі, ніж прийнято використовувати, дози та аспірину, і варфарину можуть бути настільки ж ефективними, як і звичайні дози, у профілактиці тромбозів. Застосування низьких доз знижує ризик кровотечі із серозних оболонок.
Поєднання низьких доз аспірину та варфарину дієвіше, ніж застосування кожного препарату окремо; у своїй ризик кровотечі не зростає [3].
ІПТ було зроблено з метою оцінити ефективність призначення низьких доз аспірину та дієвість оральної антикоагуляції низької інтенсивності за допомогою варфарину в первинній профілактиці ІХС.
Малюнок 2. Кількість масивних та помірних крововиливів у тих, хто приймає варфарин, не викликає побоювань; можна заспокоїти пацієнтів, які відчувають тривогу з приводу прийому препарату.
Дослідження охоплювало 108 груп та проводилося в рамках наукових досліджень у загальній практиці. Обстежилися чоловіки віком від 45 до 69 років. Були представлені усі райони Великобританії. Після того, як були виключені люди середнього віку, яким не підходила антитромботична терапія, вдалося виявити 10 557 чоловіків з високим ризиком на підставі куріння, раннього розвитку ІХС у сімейному анамнезі, індексу маси тіла, кров'яного тиску, загального холестерину та плазмового фібриногену, а також рівнів активності фактора VІІ. З відібраних чоловіків 5499 увійшли до групи піддослідних, 5085 були підключені на факторіальній стадії, а ті, що залишилися, пройшли тільки початкову стадію, що полягала в призначенні варфарину [1].
Було досягнуто інтенсивності антикоагуляції, що відповідає міжнародному нормалізованому рівню (МНУ), що становить на 1,5одиниці менше, ніж нижня межа 2,0-2,5, що вважається придатним для хворих на венозний тромбоз.
Аспірин призначався в дозі 75 мг, у формі, що дозволяє контролювати його вивільнення, досягаючи максимального пригнічення тромбоксану практично при повній відсутності впливу на простациклін.
Попередньо проведене дослідження показало, що комбінований прийом аспірину та варфарину не викликає більшої кількості шлункових кровотеч у порівнянні з прийомом одного аспірину [4].
Малюнок 3. Чотири терапевтичні групи та порівняння основних ефектів
Розглядалися чотири групи: активний аспірин та активний варфарин (АВ); активний варфарин та аспірин-плацебо (В); варфарин-плацебо та активний аспірин (А); аспірин-плацебо та варфарин-плацебо (П).
При аналізі поняття «основні ефекти» відноситься до виявлених впливів у всіх пацієнтів, які отримували варфарин (ВА+В), порівняно з тими, хто не отримував варфарин (А+П).
Результати подано для чотирьох груп окремо.
Необхідна середня стабільна доза варфарину становила 4,1 мг на день, причому середній МНУ був 1,47, що на 0,47 відрізняється від пацієнтів із групи.
Судячи з даних МНУ для варфарину та рівнів саліцилатів сироватки, більшість тих, хто брали участь у дослідженні, акуратно приймали препарати і дві третини відведеного на роботу з пацієнтами часу було дійсно витрачено на лікування.
Малюнок 4. Сукупна частка (%) осіб, у яких розвинулася ІХС, основні ефекти
У середньому час спостереження становив 6,8 року (від 5 до 14 років). За цей період відмічено 410 серйозних випадків ІХС, з яких 344 припало на факторіальну групу. Такий рівень захворюваності становив 62% від очікуваного, головним чиномрахунок падіння смертності від ІХС (а також зниження самої захворюваності) за період дослідження.
На рис. 4 показано, що основний ефект від прийому варфарину полягав у зниженні на 21% всіх епізодів ІХС. Значне скорочення фатальних результатів ІХС переважно визначило те що, що прийом варфарину на 17% скоротив смертність від усіх можливих причин. Основний ефект аспірину полягав у загальному зниженні всіх нападів ІХС на 20%, при цьому кількість несмертельних епізодів зменшилася на 32%, а кількість смертей зросла приблизно на 12%.
Явний контраст між дією аспірину та варфарину на смертельні та несмертельні наслідки виявився статистично достовірним (р=0,008), проте цей результат вимагає додаткового підтвердження в ході інших досліджень.
Малюнок 5. Сукупна частка (%) пацієнтів, у яких розвинулася ІХС в окремих терапевтичних групах
На рис. 5 видно, що спільне лікування аспірином і варфарином зменшує кількість всіх нападів ІХС на 34% порівняно з групою, де лікування не проводилося, таким чином п'ять нападів на 1000 осіб, кожен з яких отримує лікування протягом року, виявляються запобіганням.
За даними табл. 1, варфарин та аспірин можуть зменшувати кількість інсультів, але кількість епізодів була недостатньою та результати виявилися статистично недостовірними. Однак комбіноване лікування (ВА) збільшувало ризик геморагічного інсульту. Практично всі члени цієї групи страждали на підвищений систолічний тиск у порівнянні з тими, хто переніс негеморагічний інсульт, і з тими, у кого взагалі не було інсульту. З урахуванням відносної захворюваності на ІХС та інсульт комбіноване лікування (ВА) запобігло в 12 разів більше нападів ІХС, ніж викликало інсультів.Останні, як правило, виявлялися геморагічні і зі смертельними наслідками. Але кількість і тяжкість інсультів може бути знижена, якщо не призначати ВА пацієнтам з високим кров'яним тиском.
У всіх чотирьох групах «інфркти, що мовчать», зумовлені тільки по ЕКГ, зустрічалися однаково часто. Не виявлено зв'язку між середнім МНУ під час дослідження та МНУ безпосередньо перед нападом зі ступенем зменшення ІХС.
Таблиця 2. Кількість епізодів масивних, помірних та дрібних крововиливів (у дужках дано випадки зі смертельним наслідком)