Передумови створення сульфаніламідних препаратів
Сульфаніламідні препарати (далі сульфаніламіди) є похіднимиn-амінобензолсульфаміду (аміду сульфанілової кислоти):
Загальні формули сульфаніламідів та їх натрієвих солей можуть бути подані наступним чином:
Сульфаніламіди відрізняються один від одного за характером радикалів R та R1. Більшість їх є первинними ароматичними амінами (R1=H). Водень в амідній групі може бути заміщений радикалами (R) аліфатичної або гетероциклічної структури. З кількох десятків сульфаніламідів, що застосовуються, будуть розглянуті тільки деякі, найбільш ефективні. Їхня класифікація, хімічна структура та опис представлені в табл. 43.2.
Ефект був разючий. Всі миші, які отримали попередньо по 10 смертельних доз культури гемолітичного стрептокока, після введення пронтозил залишилися живими, а всі контрольні загинули. Роботи Домагка започаткували широкі дослідження в галузі хіміотерапевтичної дії похідних аміду сульфанілової кислоти. Наприкінці 1935 р. роботами подружжя Трефуеля в Інституті Пастера (Париж) було показано, що дія пронтозилу обумовлена наявністю в його молекулі аміду сульфанілової кислоти. Ця ідея відкрила шлях для синтезу різних похідних аміду сульфанілової кислоти та встановлення механізму їхньої антибактеріальної дії.
У 1935 р. О.Ю.Магідсон та М.В.Рубцов (ВНІХФІ), І.Я. Постовський (Свердловська філія ВНІХФД) провели систематичні дослідження сульфаніламідних препаратів. Синтезовано понад 80 сполук цього ряду та встановлено зв'язок між хімічною структурою та протимікробною дією. Було показано, що хіміотерапевтична дія цієї групи сполук є окремим випадком активності речовин із загальною формулою:
де X - H, арил, алкіл, гетероцикл.
Заміна NH2-групи в положенні 4 іншим радикалом (-CH3, -OH, -Cl, -COOH та ін) веде до повної втрати активності. Але активність зберігається за наявності 4 радикалів — CONH–; R = N-; HO-NH-; (CH3)2N- та ін, які при гідролізі або інших хімічних перетвореннях утворюють вільну аміногрупу. Переміщення аміногрупи з положення 4 у положення 2 або 3, а також введення додаткових радикалів у бензольне ядро призводить до значного зниження або повної втрати активності сульфаніламідів.
При вивченні впливу азогруп на активність сульфаніламідів (всупереч твердженням французьких дослідників подружжя Трефуель) було доведено, що азогрупа в положенні 4 надає цим сполукам більшого терапевтичного ефекту порівняно з аміногрупою. У наступні роки це знайшло своє підтвердження у створенні сульфаніламідів пролонгованої дії. Було також встановлено, що хіміотерапевтична дія сульфаніламідів посилюється при введенні кислотних залишків в аміногрупу та слабоосновних замісників у сульфамідну частину молекули. Заміщення водню в сульфамідній групі дозволило отримати сполуки зі зниженою токсичністю та різним ступенем активності. Це було передумовою для синтезу багатьох похідних аміду сульфанілової кислоти.
Проведені теоретичні дослідження виявили своє практичне підтвердження. Вже за кілька місяців після публікацій Домагка нашій країні розробили промисловий спосіб отримання стрептоциду, а наступні роки налагоджено виробництво інших сульфаніламідів.
За сучасними уявленнями механізм антибактеріальної дії сульфаніламідів полягає в наступному. Мікроорганізми у своєму розвитку синтезують фолієву кислоту, якаконтролює біосинтез амінокислот, пуринових та піримідинових основ. У хімічній структурі нормальної фолієвої кислоти міститься фрагментп-амінобензойної кислоти. Однак у присутності сульфаніламідів фермент, який здійснює біосинтез фолієвої кислоти, замістьп-амінобензойної кислоти використовує її імітатор - антагоніст (сульфаніламідний фрагмент). В результаті мікроорганізм замість фолієвої (I) синтезує псевдофолієву кислоту (II):
Зазначені зміни у структурі блокують утворення нормальних метаболітів: дигідро- та тетрагідрофолієвих кислот. При цьому порушується синтез нуклеїнових кислот і клітинних білків, що лежить в основі бактерицидної та бактеріостатичної дії сульфаніламідів. На клітини людини вони такого впливу не роблять, т.к. його організм не виробляє фолієву кислоту, а отримує її з їжею.
Синтез сульфаніламідів
Сульфаніламід (стрептоцид) – структурна основа всіх сульфаніламідних препаратів. Як джерела отримання сульфаніламіду використовують різні органічні сполуки із загальною формулою
Синтез сульфаніламіду здійснюють за зазначеною вище (див. 43.1) загальною схемою одержання амідів сульфокислот. Вихідні продукти синтезу повинні містити первинну ацильовану ароматичну аміногрупу. Це дозволяє захистити її від змін у процесі синтезу. На останньому етапі синтезу ацильований амін гідролізують, отримуючи первинний ароматичний амін.
Вперше у нашій країні сульфаніламід синтезували О.Ю.Магидсоном і М.В.Рубцовым з ацетанилида. Відомі також способи його одержання з хлорбензолу, форманіліду, дифенілсечовини, фенілуретанів. Найбільш раціональним та економічним є синтез сульфаніламідів зN-карбометоксисульфанілхлориду (фенілуретилансульфохлориду), який одержують дією надлишку хлорсульфонової кислоти наN-фенілметилуретан:
При подальшому синтезі сульфаніламіду (стрептоциду) діють аміаком. Після цього уретанове угруповання піддають гідролізу:
Так отримують більшість сульфаніламідів, наприклад сульфадиметоксин:
Прикладом одержання натрієвих солей є синтез сульфацетаміду-натрію, який здійснюють з ацильованого сульфаніламіду:
Зазначені схеми синтезу дають загальне уявлення про процеси одержання сульфаніламідів. Фактично вони протікають набагато складніше, оскільки супроводжуються утворенням різноманітних побічних продуктів. Крім того, залежно від умов синтезу можуть виходити таутомери, оскільки сульфаніламіди можуть існувати в амідо- та імідоформах. Більше 60% сульфаніламідів мають одну або кілька поліморфних модифікацій. Наприклад, стрептоцид — чотири, а крім них моногідрат і два сольвати. Поліморфні форми, сольвати, гідрати утворюються і видозмінюються залежно від умов кристалізації, використовуваних розчинників, при сушінні, подрібненні та залежать від температурного режиму при проведенні цих процесів, а також від того, як зберігаються сульфаніламіди.