Порфирії, що це таке, характеристика, симптоми, лікування, причини, ознаки

Реакція, що обмежує швидкість синтезу гему, - утворення 8-амінолеву-лінової кислоти з порфірину (що містить чотири пірольних кільця).

Дефіцит специфічних ферментів (включаючи синтетазу 8-амінолевулінової кислоти) призводить до накопичення порфірину. Порфірії класифікують залежно від місця накопичення порфірину та характеру симптомів [гостра (нейровісцеральна) або шкірна (з фотосенсибілізацією) порфірія].

У гастроентерологічній практиці найчастіше зустрічають гостру інтермітує порфірію та пізню шкірну порфірію.

Порфирія обумовлена генетичною недостатністю ферментів біосинтезу тема, що призводить до накопичення його токсичних попередників. В основі різних порфірій лежить недостатність різних ферментів. Двома основними проявами порфірій є нейровісцеральні симптоми (при гострих порфіріях) та світлочутливість шкіри (при шкірних порфіріях).

Гем, залізовмісний пігмент, синтезується головним чином кістковому мозку (еритробластами і ретикулоцитами) і входить у структуру гемоглобіну. Гем синтезується також у печінці та входить до складу деяких ферментів (наприклад, цитохромів). У синтезі тема беруть участь 8 ферментів, які утворюють та модифікують молекули, які називаються порфіринами (і їх попередниками). Нагромаджуючись, ці молекули токсично впливають на тканини організму.

Гостра інтермітуюча (переміжна) порфірія

Захворювання з аутосомнодомінантним типом спадкування. Найвищу поширеність відзначають у Скандинавії (1:1000). Симптоми провокуються прийомом алкоголю, лікарських засобів (сульфаніламідів, барбітуратів та багатьох інших), оперативнимивтручаннями, голодуванням.

Причини порфірій

Більшість порфірій успадковується аутосомним домінантним шляхом. Гомозиготність або подвійна гетерозиготність несумісні з життям і зазвичай викликають загибель плода. Виняток становлять порфірії, зумовлені недостатністю дегідратази 6-амінолевулінової кислоти (ДАЛК) та косинтетези уропорфіриногену III, при яких хвороба розвивається тільки у гомозигот або подвійних гетерозигот (тобто носіїв двох різних гетерозиготних мутацій в одному і тому ж гені). Пенетрантність захворювання у гетерозигот варіює. З генетичної точки зору найбільш поширені 2 форми порфірії - гостра переміжна порфірія (ОПП) і пізня шкірна порфірія (ПКП). Поширеність кожної їх становить 1:10000.

Синтез гему містить 8 реакцій. Крім включення до гемоглобіну еритроцитів тим синтезується практично у всіх органах і входить до складу міоглобіну, цитохрому Р450, каталази, пероксидази та цитохромів дихального ланцюга. Оскільки гемопротеїни абсолютно необхідні для організму, повне пригнічення синтезу гему несумісне з життям. Часткова (зазвичай у гетерозигот) недостатність одного з ферментів, що беруть участь у синтезі гема, призводить до тяжких наслідків.

Синтез гему починається з утворення α-аміно-β-кетоадипата, який спонтанно перетворюється на δ-амінолевулінат δ-амінолевулінова кислота [δ-АЛК]). Цей етап відбувається в мітохондріях, він визначає швидкість всього процесу синтезу гему і каталізується в еритробластах δ-АЛК-синтетазою-2, у печінці - δ-АЛК-сингетазою-1. Активність обох ферментів інгібується кінцевим продуктом - гемом (негативний зворотний зв'язок). Механізм інгібування частково обумовлений зв'язуванням гему в цитозолі з регуляторним елементом проферменту та гальмуваннямтранспорту його у мітохондрії.

Проявипорушення синтезу гема визначаються механізмом зворотний зв'язок і залежить від зниження активності ферментів даного метаболічного шляху. При зниженні активності δ-АЛК-синтетази-2 зменшується кількість кінцевого продукту гему, що викликає лише недостатнє підвищення активності цього ферменту, накопичення заліза та розвиток сидеробластної анемії.

При недостатності ферментів наступних стадій синтезу гема за механізмом зворотного зв'язку значно зростає кількість δ-АЛК, тому що не відбувається інгібування δ-АЛК-синтетази. В результаті концентрація субстратів всіх наступних реакцій збільшується доти, доки не синтезуватиметься достатня кількість гему. Висока концентрація проміжних метаболітів викликає розвиток захворювань, які називаються первинними порфіріями. Проміжні метаболіти, що розчиняються у воді, виділяються з сечею (δ-АЛК, порфобіліноген, уропорфірин), розчинні в ліпідах — через жовч з калом (копропорфірини, протопорфірини). Порфірини утворюються із відповідних порфіногенів. Виявлення їх у сечі чи калі має діагностичне значення.

Концентрація δ-АЛК підвищується при недостатності δ-АЛК-дегідратази (порфобіліногенсинтази) і порфобіліногендезамінази (також називається гідроксиметилбілансинтетазою), що викликає розвиток гострої минущої порфірії, що супроводжується підвищенням концентрації порфобіліногену. Це призводить до розвитку нейровегетативних порушень (тахікардія, нудота, блювання, запор) та нейропсихогенних розладів (паралічі, судоми, кома, галюцинації). Причиною цих порушень може бути конкуренція між δ-АЛК та нейромедіатором γ-аміномасляної кислоти, що має з нею структурну подібність.

Привродженої еритропоетичної порфірії згідроксиметилбілану неферментативним шляхом синтезується уропорфіриноген, який під дією ферментів метаболізується до копропорфіриногену I. Копропорфіриноген I не метаболізується та виводиться із сечею. У новонароджених це спричиняє появу червоних плям на пелюшках, а потім на зубах. До інших симптомів відносяться підвищена світлочутливість шкіри та гемолітична анемія.

При пізній шкірній порфірії, яка зустрічається частіше, порфірини викликають ураження шкіри (погано загоюються пухирі) внаслідок поглинання світла, особливо з довжиною хвилі 440 нм, і впливу надлишку вільних радикалів.

Приспадкової копропорфірії, а такожстрокатої порфірії, особливо поширеної в Північній Африці (близько 3 випадків на кожну 1000 білих жителів), підвищується рівень δ-АЛК, порфобіліногену та копропорфіринів. Це викликає нейропсихогенні та дерматологічні прояви у хворих дітей. При протопорфірії (підвищення протопорфіринів) після дії УФ-променів розвиваються опіки, свербіж та болючість шкіри.

Придбані порфірії спостерігаються при отруєнні свинцем і характеризуються високим рівнем δ-АЛК та порфобіліногену. Також вони виникають при захворюваннях гепатобіліарної системи, коли знижується екскреція копрофорфірину на жовч.

Патофізіологія порфірій

Порфирії розвиваються при недостатності будь-якого з останніх 7 ферментів біосинтезу гему (недостатність першого ферменту цього процесу - АПК-синтази - спричиняє сидеробластну анемію). Кожен фермент кодується одним геном; позбавити фермент активності може кожна з величезної кількості можливих мутацій. При недостатності чи дефектності ферменту його субстрат та інші попередники накопичуються у кістковому мозку, печінці, шкірі та інших тканинах, надаючи наних токсичний вплив. Надлишок цих попередників потрапляє в кров і виводиться із сечею, жовчю або калом.

Хоча порфірії найточніше класифікувати відповідно до недостатності конкретного ферменту, на практиці їх зазвичай поділяють за основними клінічними проявами (тобто фенотипно) на 2 класи:

Гострі порфірії проявляються приступами, що перемежуються, з абдомінальною, психічною і неврологічною симптоматикою. У типових випадках такі напади провокуються медикаментозними препаратами та іншими екзогенними факторами. Шкірні порфірії зазвичай супроводжуються тривалими хвилеподібно мінливими симптомами, включаючи підвищену світлочутливість шкіри. Деякі гострі порфірії мають шкірні прояви. В силу варіабельної пенетрантності гетерозиготних порфірій їхня клінічна частота менша за генетичну.

У симптоматичній фазі всіх порфірій, за винятком еритропоетичної протопорфірії (ЕПП) і ДАЛК-дефіцитної порфірії, сеча набуває червоного або червоно-коричневого кольору. Це зумовлено окисленням порфіринів та його попередника порфобилиногена (ПБГ). Іноді патологічне забарвлення сечі розвивається лише після її залишення на світлі близько 30 хв, що залежить від швидкості окислення. При гострих порфіріях, за винятком ДАЛК-дефіцитної, приблизно у 1 з 3 гетерозигот (у жінок частіше, ніж у чоловіків) екскреція ПБГ із сечею (з її відповідним забарвленням) підвищена навіть у латентній фазі.

Клінічні прояви порфірій

Виражений біль у животі, що триває до кількох днів, погано локалізується і не дає перитонеальних симптомів. Також виникають нудота, запори. За відсутності нападу немає клінічних симптомів.

Під час гострих нападів виникають тахікардія, потовиділення, артеріальна гіпертензія.

Поліневропатія (периферична невропатія, мононеврит, парез черепних нервів, епілепсія, збудження, тривожність, параноя).

Діагностика порфірій

Діагноз порфірії поставити неможливо, якщо про нього не думати (але, як і при сімейній середземноморській лихоманці, лікар, який намагається пов'язати незрозумілий рецидивний біль у черевній порожнині з цими захворюваннями, відразу отримує позитивний результат!):

Загальний аналіз крові: лейкоцитоз під час гострого нападу.
Зміст сечовини та електролітів: зниження концентрації Na+ у сироватці свідчить про синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (АДГ).
Вміст порфіринів у сечі: концентрація порфобіліногену більш ніж у 4 рази перевищує верхню межу норми. Під час гострого нападу відбувається помірне підвищення вмісту уропорфірію та копропорфірину. Переконайтеся, що лабораторія визначає порфобіліноген у сечі при скринінговому аналізі на порфірин (деякі цього не роблять!), концентрація порфобіліногену між нападами зазвичай залишається підвищеною.