Протизапальна дія метилксантинів
Метилксантини(похідні теофіліну) використовуються протягом кількох десятиліть у клінічній практиці як бронхолітичні засоби. Проте, досі питання механізму дії теофіліну залишається невирішеним. Очевидно, основними механізмами його дії слід вважати блокаду фосфодіестерази ЦАМФ (ФДЕ ЦАМФ), конкурентна з аденозином взаємодія з пуриновими рецепторами.
Дуже ймовірним вважається припущення про провідну рольблокади пуринових рецепторів теофіліном, як механізм протизапальної дії препарату. Відповідно до загальновизнаної класифікації виділяють Р1 та Р2-пуринові рецептори. У Р1 класі, своєю чергою виділяють А1 і А2 рецептори. Стимуляція А1-рецепторів супроводжується пригніченням аденілатциклази з подальшим зниженням рівня ЦАМФ; стимуляція А2-рецепторів – викликає зворотну відповідь: активізацію аденілатциклази та підвищення вмісту ЦАМФ у клітині та бронходилатацію. Теофілін є блокатором A1 і А; рецепторів класу Р1. Так як у хворих на бронхіальну астму відзначено підвищену активність А1-рецепторів, то теофілін переважно блокує саме їх активність, що супроводжується бронхолітичним ефектом. Однак, як випливає з описаних даних, ефект теофіліну залежить від співвідношення та активності A1-підкласу та А2-підкласу пуринових рецепторів, чим можна пояснити наявність бронхолітичного ефекту в одних хворих і відсутність його в інших. В останні роки з'явилася низка робіт, в яких вивчалася протизапальна діяметилксантинів.
Було показано, що втерапевтичних концентраціях(9 мгГ/мл) теофілін пригнічує респіраторний вибух (утворення активних форм кисню) та продукцію лейкотрієну - В4 активованими полінуклеарниминейтрофілами in vitro. Крім того, виявилося, що теофілін пригнічує проліферацію Т-лімфоцитів in vitro та продукцію лімфоцитами інтерлейкіну-2. Експерименти на тваринах підтвердили протизапальну дію теофіліну, причому було підкреслено, що його ефективність зростає при тривалому використанні препарату. У хворих теофілін у терапевтичних концентраціях у плазмі крові (5-20 мгГ/мл) ефективно знижує активність хемотаксису нейтрофілів та мононкулеарів. У кількох фармакологічних дослідженнях, проведених у хворих на бронхіальну астму, було показано, що теофілін, введений перорально, інгібує переважно пізню фазу алергічної реакції, спричиненої інгаляцією алергену.
З іншого боку, є ряд робіт, у яких спростовується протизапальна дія теофіліну. Так, було виявлено, що теофілін у терапевтичних концентраціях (106 і 105 М) посилював метаболізм кисню (утворення його активних форм) в еозинофілах, стимульованих in vitro зимозаном. Крім того, виявилося, що лікування пероральним теофіліном протягом 4-х днів (по 300 мГ двічі на день) або протягом 3-х місяців (200-600 мГ увечері) не впливало суттєво на гіперреактивність бронхів (спонтанну чи індуковану провокацією алергену) у хворих на бронхіальну астму.
Таким чином, наявні дані літератури дозволяють стверджувати, що якщотеофіліні має протизапальну дію, то вона є для нього вторинною, а основним ефектом залишається - бронхолітичний.
Існує велика кількість різних форм теофіліну, проте, в клінічній практиці в останні роки широко використовуються його пролонговані форми. За останнє десятиліття вже створено два покоління пролонгованих формтеофіліну: препарати І покоління – з дворазовим режимом дозування та препарати ІІ покоління – з одноразовим режимом дозування.
До препаратівпершої групи відносяться вітчизняні: теопек (табл. по 100, 200, 300 мг) і теобилонг (табл. по 300 мг), а також велика кількість зарубіжних препаратів: ретафіл (капсули по 300 мг), тео-дур (табл. по 100, 200, 300 мг), теотард (табл. по 300 мг), вентакс (капсули по 100, 200, 300 мг) та ін. Рекомендована добова доза цих препаратів становить 300-600 мг, причому оптимальним вважається прийом 1/3 дози-вранці та 2/3 добової дози - увечері.
Препарати другої групименш відомі в нашій країні, хоча деякі з них вже кілька років використовуються лікарями. До них відносяться: тео-24 (капсули по 1200, 1500 мг), уніфіл (табл. по 200, 400 мг), еуфілонг (капсули по 250, 350, 500 мг). Одноразові режими дозування препаратів 24-годинної дії також ефективні як і дворазові, але при цьому відмічені великі коливання концентрації теофіліну у сироватці.
Про ефективність використання перорального теофіліну можна судити тільки після 3-4 днів лікування препаратом. Необхідно пам'ятати, що метилксантини мають досить широкий спектр побічних ефектів, причому їхня вираженість залежить від концентрації теофіліну в крові. Як відомо, терапевтичною вважається концентрація теофіліну 10-20 мг/мл сироватки крові. При концентрації 15-20 мкГ/мл теофіліну вже можуть спостерігатися побічні ефекти, насамперед, з боку травної системи. Основними симптомами при цьому є анорексія, нудота, блювання, діарея. При концентрації теофіліну в плазмі 20-30 мкГ/мл починає страждати серцево-судинна система, що проявляється тахікардією, порушеннями ритму серця (аж до фібриляції шлуночків),гіпотонією. Концентрації теофіліну 25-30 мкГ/мл і більше у крові можуть викликати порушення з боку центральної нервової системи: безсоння, тремор рук, моторне та психічне збудження, судоми. Іноді трапляються метаболічні порушення у вигляді гіперглікемії, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу.
Таким чином, при тривалому лікуванні хворих препаратами теофіліну бажано використовувати лікарський моніторинг (визначення концентрації препарату в крові), щоб уникнути передозування та зменшення можливості розвитку побічних ефектів від їх застосування.