Ревматоїдний артрит досягнення біологічної терапії та інтерпретація клінічних досліджень,

В даний час є надійні докази того, що раннє призначення базисної терапії при РА дозволяє взяти під контроль активність запального процесу та уповільнити структурне ушкодження суглобових тканин (кісток, хряща, сухожильно-зв'язувального апарату) [8, 9, 27]. Таке лікування, якщо воно правильно підібране, може мати сприятливий вплив на еволюцію захворювання та прогноз, у тому числі тривалість життя. Проте встановлено, що у багатьох випадках лікування БПЗП недостатньо ефективно контролює клінічні прояви та рентгенологічну динаміку РА. Частота ремісії вбирається у 25% [14]. Такі низькі показники стали серйозним стимулом для розробки нових підходів у фармакотерапії РА [10, 21].

Досягнення стійкої клінічної ремісії при РА протягом останніх 10 років стало реально досяжним завданням для практичних ревматологів, насамперед у зв'язку з використанням сучасних методів терапії біологічними препаратами [4, 5]. У разі своєчасно встановленого діагнозу та рано розпочатої агресивної терапії метою лікування має бути ремісія або як мінімум дуже низька активність захворювання.

Істотне поліпшення прогнозу РА та можливість досягнення ремісії пов'язані переважно із впровадженням у практику за останнє десятиліття нового класу імуносупресивних медикаментозних засобів – біологічних препаратів, що впливають на основні механізми розвитку ревматоїдного запалення [10]. Можливість розробки нових ефективних препаратів на лікування РА пов'язані з глибоким вивченням патогенезу ревматоїдного запалення. На сьогодні добре відомі деякі ключові моменти у розвитку РА, які визначаютьосновні методи лікувального на нього. Розвиток хронічного запалення в даному випадку пов'язаний з активацією та проліферацією імунокомпетентних клітин (макрофагів, Т- та В-лімфоцитів), що супроводжується виділенням клітинних медіаторів – цитокінів, факторів росту, молекул адгезії, а також синтезом аутоантитіл (наприклад, антицитрулінових антитіл). імунних комплексів (ревматоїдні фактори) Ці процеси ведуть до формування нових капілярних судин (ангіогенез) та розростання сполучної тканини в синовіальній оболонці, активації циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) з підвищенням синтезу простагландинів та розвитком запальної реакції, виділення протеолітичних ферментів, активації остеокластів, а в результаті – до дестру. нормальних тканин суглобів та виникнення стійких деформацій [2, 8].

Більше 100 цитокінів і хемокінів було визначено у запальний каскад, що ініціює ревматоїдне запалення [35]. Хоча фактор некрозу пухлини α (ФНПα) є «ключовим гравцем» у прозапальному цитокіновому каскаді, існує ціла мережа взаємозв'язків між цитокінами та хемокінами. Більш глибоке розуміння патофізіології РА призвело до виявлення нових терапевтичних мішеней, у тому числі прозапальних цитокінів, Т-клітин та В-клітин, молекул адгезії, хемокінів, а також внутрішньо- та позаклітинних сигнальних шляхів.

Першим етапом у патогенезі РА вважається активація Т-клітин за допомогою Т-клітинного рецепторного комплексу.

Другий етап включає взаємодію між костимулюючими молекулами на Т-клітинах і молекулами на антигенпрезентуючих клітинах, що забезпечує нові мішені для терапевтичних втручань [41]. Активація фібробластоподібних синовіоцитів зумовлює продукцію множинних розчинних медіаторів, які здатніактивувати клітини імунної системи, викликаючи розвиток запалення у суглобових тканинах та в подальшому їх руйнування [28]. Цитокіни, такі як інтерлейкіни (ІЛ) -6, -1, -12, -15, -17, -23, -33, інтерферон γ, забезпечують потенційні цілі для модуляції їхньої активності. Фактори, які модулюють транскрипцію генів цитокінів, такі як NF-κB, утворюють ще одну мету для зміни їхньої активності [24].

Термін«біологічні препарати» застосовується по відношенню до лікарських засобів, що виробляються з використанням біотехнологій та здійснюють цілеспрямоване («точкове», «таргетне» від англ. «target» мішень) блокування ключових моментів запалення за допомогою антитіл або розчинних рецепторів до цитокінів, а також інших біологічно активних молекул.

Сьогодні лікарям-ревматологам доступно 9 біологічних препаратів для лікування РА:

- 5 блокаторів ФНПα: інфліксімаб, адалімумаб, етанерцепт, голімумаб, цертолізумаб;

– модулятор Т-клітинної костимуляції, впливає на CD80, CD86, CD28: абатацепт;

- Блокатор рецепторів інтерлейкіну-1: анакінра;

- Блокатор рецепторів інтерлейкіну-6: тоцилізумаб;

- B-клітинний агент, що впливає на CD20 (В-лімфоцити): ритуксімаб.

Основні патофізіологічні шляхи, куди спрямована біологічна активність цих препаратів при РА, схематично представлені малюнку 1 .

Для біологічних препаратів характерні виражений клінічний ефект та достовірно доведене гальмування деструкції суглобів. Ці ознаки дозволяють відносити біологічні препарати до групи БПЗП. У той же час особливістю групи є швидкий (нерідко протягом кількох днів) розвиток яскравого покращення, що поєднує біологічну терапію з методамиінтенсивної терапії [1]. Характерною рисою біологічних препаратів є потенціювання ефекту у поєднанні з БПЗП, насамперед із метотрексатом. У зв'язку з високою ефективністю при РА, зокрема у резистентних до нормальної терапії пацієнтів, нині біологічна терапія висунулося друге за значимістю місце (після БПВП) у лікуванні цього захворювання (табл. 1) .

Таблиця 1. Загальні закономірності застосування інгібіторів ФНПα у лікуванні ревматоїдного артриту

Клінічна ефективність

Безпека застосування та можливі ризики

Є препаратами першого ряду серед біологічних препаратів
Найбільш ефективні в комбінації з метотрексатом та іншими БПЗП, проте при монотерапії не перевищують ефективності метотрексат
Можуть бути ефективні у пацієнтів з раннім РА, які раніше не отримували метотрексат.
Ефективність лікування оцінюється, як правило, протягом 12 тижнів
Достовірно гальмують розвиток ерозивного процесу, у тому числі й у пацієнтів із слабкою клінічною відповіддю
Немає суворих доказів того, що будь-який інгібітор ФНПα ефективніший за інші препарати даної групи і повинен обов'язково використовуватися першим
При первинній або вторинній неефективності одного з інгібіторів ФНП лікування іншим препаратом цієї групи може дати хороший результат, особливо у разі появи побічних ефектів або при слабкій відповіді на терапію. У разі повної відсутності відповіді на терапію блокаторами ФНП існує висока ймовірність розвитку резистентності до всіх препаратів даної групи
Застосування інгібіторів ФНПα є економічно ефективним.

Скринінг: латентнатуберкульозна інфекція, вірусні гепатити (можлива реактивація носіїв гепатиту В). Кожному пацієнту перед призначенням блокатора ФНПα необхідно провести скринінгове обстеження, що включає збирання анамнезу, фізикальне обстеження, рентгенографію органів грудної клітки та туберкулінову пробу.
Попередження: підвищення ризику розвитку серйозних інфекцій аж до сепсису, що вимагає скринінгу на етапі відбору пацієнтів для терапії та постійного моніторингу під час лікування, частота розвитку лімфоми перевищує показники у загальній популяції, можливе погіршення перебігу серцевої недостатності або її розвиток. Інгібітори ФНПα не повинні призначатися пацієнтам, інфікованим вірусом гепатиту В. Заборонено застосування живих вакцин у разі лікування інгібіторами ФНПα
Потенційні ускладнення: анафілаксія, загострення або поява нових випадків демієлінізуючих захворювань, люпус-подібний синдром, панцитопенія. Необхідний також контроль цих можливих ускладнень
Необхідність контролю:

-адалімубаб - кровотечі, місцеві реакції в місці введення, лімфома, глибокі мікози, інфекції нижніх дихальних шляхів -цертолізумаб - кровотечі, інфекції, місцеві реакції в місці введення, синдром Стівена - Джонсона, глибокі мікози -етанерцепт - аутоімунний гепатит, гіпоглікемія при діабеті, глибокі мікози, місцеві реакції в місці введення препарату -голімумаб - кровотечі, інфекції, місцеві реакції в місці введення, глибокі мікози -інфліксімаб - анемія, кровотечі, гіпер- або гіпотензія, підвищення ризику раку у пацієнтів з ХОЗЛ, інфузійні реакції, інфекції

У той же час, біологічні препарати відрізняються дуже високою вартістю, що змушує залучатифармакоекономічні механізми для обґрунтування доцільності їх застосування на підставі аналізу співвідношення витрат/ефективності. Їхнє призначення обмежується строго визначеними показаннями та протипоказаннями, а також вимагає ретельного моніторування ефективності та переносимості в ході терапії біологічними агентами, а також після її закінчення [2, 5].

Однією з найважливіших молекул-мішеней служить ФНОα, який має безліч прозапальних біологічних ефектів і сприяє персистенції запального процесу в синовіальній оболонці, деструкції хряща та кісткової тканини за рахунок прямої дії на синовіальні фібробласти, хондроцити та остеокласти [35]. Саме тому першими створеними біологічними засобами для лікування РА стали інгібітори ФНП α, і сьогодні вони є найбільш широко застосовуваними біологічними препаратами у світі [4].

Одним із знакових досліджень, присвячених комбінованій терапії блокаторами ФНПα та метотрексатом, стало дослідження SWEFOT (Swedish Pharmacotherapy Trial). Пацієнти з РА, котрі після 4 міс. терапії метотрексатом не досягли індексу активності захворювання 60% пацієнтів із середньотяжким перебігом артриту досягли нормального популяційного рівня фізичної активності за шкалою HAQ порівняно з 34% пацієнтів з тяжким перебігом РА. І ця відмінність зберігалася протягом 5-річного періоду спостереження. У дослідженні PREMIER 70% пацієнтів із середньотяжким перебігом РА та 61% із тяжким РА досягли нормального функціонування через 1 рік. Таким чином, для попередження незворотних змін та збереження адекватної фізичної активності, особливо у пацієнтів з тяжким РА, необхідне раннє призначення біологічної терапії [38]. Щодо тривалості застосування біологічної терапії такожпроведено чимало досліджень. В одному з останніх вивчали підтримку клінічної ефективності при застосуванні адалімумабу та метотрексату протягом понад 8 років [20]. Через 8 років комбінованої терапії 60% пацієнтів досягли ремісії РА (індекс DAS28 малюнку 2 [34].

Аналіз останніх досліджень ефективності небіологічної та біологічної терапії та вироблення стратегії медикаментозної терапії хворих на РА дозволив зробити такі ключові висновки: • Парентеральне застосування метотрексату є оптимальним методом його застосування (дослідження CATCH). •Монотерапія метотрексатом також ефективна, як і комбінація метотрексату з іншими БПЗП (дослідження TEAR). •Монотерапія метотрексатом у пацієнтів з низькою активністю РА може стримувати рентгенологічну прогресію захворювання (дослідження SWEFOT). •Додавання додаткових БВПВ не змінює результатів лікування (дослідження SWEFOT, TEAR). •Додавання біологічної терапії ефективно покращує прогноз у пацієнтів, які не досягли прийнятних результатів лікування (дослідження COMET, AGREE).

Таким чином, спектр препаратів для активного придушення РА збагатився новими високоефективними фармакологічними агентами, які змінили уявлення про сутність цього захворювання, дозволили ефективно контролювати окремі його прояви (симптоматичний ефект) та рентгенологічне прогресування, а також суттєво змінили його перебіг та можливий прогноз. На закінчення слід зазначити, що наявний нині арсенал медикаментозних і немедикаментозних методів лікування досить широкий і більшість хворих цілком достатній, щоб досягти прийнятного рівня контролю над течією РА.Головне - своєчасно та в повному обсязі скористатися цим арсеналом [9].