Роль сучасних біомаркерів у діагностиці та лікуванні ЮРА
За матеріалами науково-практичної конференції «Обґрунтування та напрями інноваційної терапії у ревматології»
Сучасна лабораторна діагностика в ревматології включає визначення широкого спектра біомаркерів, які є важливим інструментом не тільки для ранньої діагностики захворювань, але і для оцінки активності, тяжкості перебігу, прогнозу та ефективності терапії. Ролі біомаркерів було приділено особливу увагу у виступах, присвячених діагностиці та лікуванню ювенільного ревматоїдного артриту (ЮРА).
Доцент кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, кандидат медичних наук Ярина Євгенівна Бойко розглянула у своїй доповіді можливості оцінки активності системного ЮРА за допомогою сучасних біомаркерів. Системний варіант захворювання є найбільш тяжкою формою ЮРА, який вимагає швидкої диференціації з іншими патологіями, що виявляються тривалою лихоманкою. Характерним для системного ЮРА вважається відсутність у крові ревматоїдного та антинуклеарного факторів. Аналіз зарубіжних публікацій останніх років про використання біомаркерів у пацієнтів із системним ЮРА демонструє, що сьогодні ми можемо застосовувати нові маркери для диференціальної діагностики та моніторингу перебігу системного ЮРА. Так, у роботі G. Zandmand-Goddard та співавт. (2007) вказується на можливості, пов'язані з визначенням рівня в крові феритину (позитивний білок, концентрація якого в крові підвищується в період гострої фази запалення), для диференціальної діагностики системного ЮРА з іншими формами захворювання та вродженими аутозапальними синдромами. У пацієнтів із системним ЮРА рівень феритину може бути надзвичайно високим – 1000 нг/мл.(У нормі – 7-140 нг/мл). Помірне підвищення цього показника спостерігають у пацієнтів з іншими аутоімунними захворюваннями (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак) та вродженими автозапальними синдромами. Велике значення в моніторингу перебігу системного ЮРА сьогодні набуває застосування кальцій-зв'язуючих білків, які дозволяють визначити мінімальну активність захворювання, що не діагностується при використанні інших тестів, і, крім того, мають прогностичне значення. Стійка кореляція із запальним процесом дозволяє розглядати кальцій-зв'язуючі білки як чутливі показники для контролю активності захворювання та ефективності лікування в окремих пацієнтів. Останнє заслуговує на особливу увагу, оскільки прогнозування може сприяти оптимізації індивідуального лікування хворих. Як маркерів загострення процесу після відміни імуносупресивної терапії сьогодні пропонують використовувати кальпротектин (MRP8/14, S100A8/A9), рівень крові якого визначається за допомогою методу імуноферментного аналізу. Встановлено, що підвищення рівня S100A8/A9 – 740 нг/мл є предиктором загострення системного ЮРА (M. Frosch et al., 2009) та ревматоїдного артриту (M. Abildtrup et al., 2015). За даними D. Foell та співавт. (2004), рівень кальпротектину в крові 250 нг/мл достовірно прогнозує ризик загострення у пацієнтів з ЮРА, які перебували в клінічній ремісії протягом не менше 1 року після припинення терапії метотрексатом. Крім того, кальпротектин може застосовуватися як біомаркер відповіді та скасування терапії інгібіторами фактора некрозу пухлини – ФНП (J. Anink et al., 2015), а також як біомаркер активності хвороби Стілла (системний ЮРА) у дорослих (Н.А. Kim et al. ., 2012). Таким чином, кальцій-зв'язуючі білкиі, зокрема, кальпротектин можуть бути реальним інструментом, що дозволяє контролювати як локальний, так і системний запальні процеси, а також прогнозувати деструктивні процеси кісткової тканини. Я.Є. Бойко в ході виступу зазначила, що до особливостей системного Юра належить також підвищена частота розвитку синдрому активації макрофагів (САМ). САМ – тяжке, життєзагрозне ускладнення ревматичних захворювань, що характеризується лихоманкою, панцитопенією, порушеннями функції печінки, коагуляційними змінами, гіперферитинемією та патогістологічними ознаками гемофагоцитозу. Вкрай актуальними нині є питання діагностики субклінічних форм САМ, виявлення потенційної групи ризику та запобігання розвитку цього синдрому. Основними лабораторними імунологічними маркерами САМ є гіперферитинемія (рівень феритину 684 нг/мл) і високий рівень комплексу sCD25/sCD163, який відображає високий ступінь активації та експансії Т-клітин і макрофагів. Підвищення рівня sCD25 пропонується також розглядати як маркер субклінічної течії САМ у пацієнтів з ЮРА (V.V. Reddy et al., 2014). Роль різних біомаркерів при системному ЮРА та САМ узагальнена у статті N. Nirmala, A. Grom, H. Gram (2014) (табл.).
Сумуючи дані літератури в галузі досліджень біомаркерів системного ЮРА і САМ, можна зробити такі висновки. – Сироваткові рівні феритину, IL-18, S100А8/А9 можна використовувати для підтвердження діагнозу системного ЮРА та моніторингу ефективності терапії. – Підвищення рівня S100А8/А9 у крові є предиктором можливого загострення після відміни терапії у пацієнтів із системним ЮРА. - Феррітін, IL-18, sCD-25 є чутливими біомаркерами САМ при системному ЮРА.
Доктор медичних наук, професор кафедри педіатрії №2 Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика Тетяна Вікторівна Марушко присвятила свою доповідь одному з найважливіших питань у галузі ведення пацієнтів з ЮРА – оцінці ефективності імуносупресивної терапії. Професор Т.В. Марушко зазначила, що використання імунобіологічної терапії у пацієнтів з ПРА поставило перед лікарями безліч питань, які необхідно вирішити спільно з фахівцями у галузі лабораторної діагностики. Особливою проблемою є відсутність універсальних біомаркерів для оцінки ефективності терапії, ступеня стійкості ремісії захворювання, а також маркерів, що дозволяють оцінювати ризик розвитку різних ускладнень терапії у пацієнтів. Використання таких маркерів значно полегшувало б прийняття рішення лікарем-ревматологом про зменшення дози цитостатичних/імунобіологічних препаратів або про припинення терапії, сприяло б зниженню частоти рецидивів після відміни препаратів та зменшенню кількості побічних ефектів, що виникають на фоні інтенсивного лікування. В даний час ревматологи іноді змушені здійснювати пошук додаткових біомаркерів для моніторингу ЮРА емпіричним шляхом. Професор Т.В. Марушка озвучила результати дослідження, проведеного спільно співробітниками кафедри педіатрії №2 НМАПО ім. П.Л. Шупика та відділу імунології ННЦ «Інститут кардіології ім. Н.Д. Стражеска» НАМН України з метою визначення прогностичної ролі неоптерину (проміжного продукту у синтезі біоптерину, що бере участь у активації лімфоцитів) у пацієнтів із ЮРА. Неоптерин синтезується переважно макрофагально-моноцитарними клітинами під дією гамма-інтерферону, тому відбиває синтез цього важливого цитокіну.імунної системи Синтез гамма-інтерферону характерний для більшості клітинних цитотоксичних імунних відповідей у ході противірусної або протипухлинної імунної відповіді, а також специфічного імунного запалення при аутоімунних захворюваннях. Методом визначення рівня неоптерину в сироватці є імуноферментний аналіз. Дебют імунозапального процесу при ЮРА найчастіше супроводжується значним підвищенням рівня неоптерину в сироватці, що асоціюється з більшим тяжкістю клінічного перебігу захворювання, значним утворенням антитіл та рентгенологічним прогресуванням суглобового ураження. У дослідженні встановлено, що рівень неоптерину, як і рівень ФНП, був підвищений у пацієнтів з ЮРА на ранній стадії розвитку захворювання, тобто у період високої активності запального процесу. У період медикаментозної ремісії було виявлено зниження цього показника, проте не зменшувався до рівня, властивого здорових дітей. Таким чином, неоптерин може розглядатися як чутливий маркер активності ЮРА та використовуватись у поєднанні з іншими біомаркерами для оцінки активності запалення. Професор Т.В. Марушка поділилася досвідом використання С-реактивного білка (СРБ) як додатковий маркер для оцінки доцільності відміни цитостатичних та імунобіологічних препаратів при досягненні медикаментозної ремісії. Отриманий досвід свідчить, що в деяких пацієнтів на тлі покращення стандартних показників ефективності терапії рівень СРБ залишається підвищеним, що може бути аргументом на користь продовження терапії. Таким чином, оцінка ефективності імуносупресивної терапії у пацієнтів з ЮРА має бути комплексною, і важливу роль у цьому відіграють методи лабораторної діагностики.Накопичений протягом останніх років досвід лікування пацієнтів з ЮРА демонструє необхідність пошуку нових біомаркерів для оцінки ефективності терапії даного захворювання, і дослідження у цій галузі дозволяють сподіватися, що їх буде визначено найближчим часом.
ПідготувалаНаталія Очеретяна
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ревматологія
Згідно зі статистичними даними, у віковій групі від 25 до 74 років близько 30% населення мають підтверджену патологію суглобів. Остеоартроз (ОА) – найпоширеніша форма ураження суглобів та одна з основних причин інвалідизації у світі. Водночас з'являються нові методи, які дозволяють уповільнити прогресування захворювання та покращити прогноз.
