Сандімун (циклоспорин) концентрат для приготування розчину для інфузій
Торгова назва:Сандімун ® .
Міжнародна непатентована назва (МПН):циклоспорин.
Лікарська форма:концентрат для приготування розчину для інфузій.
1 мл концентрату для інфузій містить:активна речовина- циклоспорин 50 мг,допоміжні речовини:поліоксиетильована рицинова олія, етанол 96%.
Опис.Прозора масляниста рідина жовто-коричневого кольору (Примітка: «жовто-коричневий» означає, що концентрат забарвлений не більш інтенсивно, ніж еталонний розчин ВНЗ Європейської Фармакопеї).
Фармакотерапевтична група.Імунодепресивний засіб.
Код ATX:L04AA01.
Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка.Циклоспорин являє собою циклічний поліпептид, що складається з 11 амінокислот. Циклоспорин являє собою селективний імунодепресант, що інгібує активацію кальційневрину лімфоцитів у фазі G0 або G1 клітинного циклу. Таким чином, запобігається активація Т-лімфоцитів і на клітинному рівні антиген-залежне вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно та оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез та не впливає на функцію фагоцитів.
Циклоспорин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкої кишки, легень. Циклоспорин також пригнічує розвиток клітинних реакцій щодо алотрансплантату, шкірні реакції гіперчутливості уповільненого типу, експериментального алергічного енцефаломієліту, артриту, зумовленого ад'ювантом Фройнда, хвороба "трансплантат проти господаря" (БТПХ) та залежне від Т-Тантитіл. Була показана ефективність застосування Сандімуну при пересадці кісткового мозку та солідних органів у людини для попередження та лікування відторгнення та БТПХ, а також при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.
Фармакокінетика. Циклоспорин розподіляється головним чином поза кров'яним руслом. У крові 33-47% циклоспорину знаходяться в плазмі, 4-9% - у лімфоцитах, 5-12% - у гранулоцитах та 41-58% - в еритроцитах. Зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїни) становить приблизно 90%.
Циклоспорин значною мірою піддається біотрансформації в печінці шляхом гідроксилювання, внаслідок чого утворюється приблизно 15 метаболітів. Немає жодного головного шляху метаболізму. Препарат виводиться переважно з жовчю і лише 6% введеної пероральної дози виводиться із сечею (причому у незміненому вигляді виводиться менше 1%).
Величини кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину дуже варіабельні, що залежить від методу визначення та обстежуваного контингенту хворих. Кінцевий період напіввиведення при незміненій функції печінки становить приблизно 6,3 год; у хворих з тяжкими захворюваннями печінки – приблизно 20.4 год.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.
Пацієнти із порушеннями функції нирок. У пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю після внутрішньовенного введення препарату у дозі 3,5 мг/кг протягом 4 годин середні пікові концентрації циклоспорину в крові становили близько 1800 нг/мл (від 1536 до 2331 нг/мл). Середній обсяг розподілу становив 3,49 л/кг, системний кліренс - 0,369 л/год/кг, що становить приблизно дві третини середнього системного кліренсу (0,56 л/ч/кг)пацієнтів із нормальною функцією нирок. Порушення функції нирок не істотно впливає на елімінацію циклоспорину, оскільки циклоспорин виводиться в основному з жовчю через кишечник.
Пацієнти з порушеннями функції печінки.
У пацієнтів з підтвердженим біопсією цирозом печінки та тяжкими порушеннями функції печінки період напіввиведення препарату склав у середньому 20,4 години (від 10,8 до 48,0 години) порівняно з 7,4-11,0 години у здорових людей.
Показання до застосування.
Трансплантація солідних органів:
• профілактика відторгнення алотрансплантів: нирки, печінки, серця, комбінованого серцево-легеневого трансплантату, легень або підшлункової залози (у випадках, коли прийом препарату внутрішньо неможливий, або абсорбція препарату при внутрішньому прийомі порушена внаслідок захворювань шлунково-кишкового тракту (ЖКТ));
• запобігання відторгненню трансплантату у пацієнтів, які раніше отримували іншу імуносупресивну терапію.
Трансплантація кісткового мозку:
• профілактика відторгнення трансплантату після пересадки кісткового мозку;
• профілактика та лікування хвороби трансплантат проти господаря (БТПХ) (у випадках, коли прийом препарату внутрішньо неможливий, або абсорбція препарату при внутрішньому прийомі порушена внаслідок захворювань ШКТ).
Протипоказання. Підвищена чутливість до циклоспорину або будь-якого іншого компонента препарату, включаючи поліоксиетильовану касторову олію.
Слід обережно призначати препарат Сандімун® пацієнтам у віці. 65 років, хворим на гіперліпідемію, гіперкаліємію, гіпомагніємію та гіперурикемію, з порушеннями функції печінки, з артеріальною гіпертензією, а також з епілепсією, алкоголізмом.
Застосування у періоди вагітності, грудного вигодовування та у жінок дітородного віку.
Спеціальних рекомендацій для жінок дітородного віку не розроблено. Кількість даних про вплив препарату на фертильність обмежена. В експериментальних дослідженнях патологічного впливу препарату
Циклоспорин проникає у грудне молоко. Матері, які отримують препарат Сандімун®, не повинні годувати груддю. Через ризик розвитку тяжких побічних реакцій у новонароджених, матері яких приймають препарат Сандімун®, необхідно або утриматися від грудного вигодовування, або від прийому препарату, беручи до уваги, наскільки терапія важлива для матері. Необхідно також пам'ятати про вміст препарату етанолу.
Спосіб застосування та дози.Препарат вводять внутрішньовенно (в/в) крапельно.
Режим дозування встановлюють індивідуально. Вибір початкової дози, а також корекцію режиму дозування в процесі лікування проводять з урахуванням клінічних та лабораторних параметрів, а також значень концентрації циклоспорину в плазмі, що визначаються щодня.
Дорослим при пересадці кісткового мозку на день, що передує пересадці, Сандімун вводять внутрішньовенно крапельно в дозі 3-5 мг/кг/добу. Введення цієї дози продовжують протягом безпосереднього посттрансплантаційного періоду протягом термінів до 2 тижнів; потім переходять на підтримуючу терапію пероральними формами циклоспорину. У випадках, коли порушено всмоктування препарату, може знадобитися продовжувати внутрішньовенне введення. У деяких пацієнтів після відміни терапії циклоспорином можливий розвиток БТПХ, прояви якої зазвичай добре усуваються при відновленні прийому препарату. У таких випадках призначається початкова доза навантаження препарату, який приймається через рот дорівнює 10-12,5 мг/кгмаси тіла з подальшим її зниженням до підтримуючої, раніше ефективної дози. Низькі дози циклоспорину повинні застосовуватися для лікування помірних проявів хронічної форми БТПХ. При пересадці солідних органів Сандімун® концентрат для внутрішньовенної інфузії призначають за 12 годин до операції, одноразово в дозі 3-5 мг/кг маси тіла. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат призначають щодня в тій же дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину в крові до підтримуючої дози 0,7-2 мг/кг маси тіла в 2 прийоми.
При призначенні Сандімуну в комбінації з глюкокортикостероїдами або іншими імунодепресантами можна застосовувати менші дози Сандімуну.
Застосування у особливих груп пацієнтів.Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок.
Препарат майже не виводиться нирками та його фармакокінетика не залежить від функції нирок. Однак з огляду на нефротоксичність циклоспорину функцію нирок необхідно контролювати.
Застосування у пацієнтів із порушенням функції печінки.
Препарат активно метаболізується у печінці. Період напіввиведення варіює від 6,3 годин у здорових добровольців до 12,4 годин у пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки. Для підтримки рекомендованої концентрації циклоспорину в крові у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки може знадобитися зменшення дози препарату.
Застосування у дітей.
Досвід застосування у дітей обмежений. Діти старше 1 року, які отримували стандартні дози препарату, переносили терапію добре. За даними кількох досліджень, діти добре переносили і вищі, ніж показані дорослим, дози з розрахунку мг/кг/добу. У педіатричній практиці Сандімун застосовується в дозі 3-5 мг/кг/добу; режим дозування той самий, щота у дорослих пацієнтів.
Застосування у пацієнтів похилого віку(> 65 років). Досвід застосування Сандімуну у літніх пацієнтів обмежений. літніх пацієнтів обмежений, проте застосування стандартних для дорослих доз препарату зазвичай переноситься добре.
У клінічних дослідженнях, які вивчають застосування препарату Сандімун® у пацієнтів з ревматоїдним артритом, було зазначено, що у пацієнтів віком від 65 років частіше фіксували епізоди систолічної артеріальної гіпертензії, крім того у них частіше виявляли підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові (50%) після 3-4 місяці прийому препарату.
За даними інших досліджень, переносимість циклоспорину у літніх і молодших пацієнтів не відрізняється.
У пацієнтів похилого віку рекомендується застосовувати препарат Сандімун® з обережністю, обираючи нижню межу діапазону дозування, враховуючи більш високий ризик розвитку у цих пацієнтів порушень функції печінки, нирок, серцевої недостатності, а також більшу ймовірність супутніх захворювань та відповідної супутньої терапії.
Правила приготування та введення інфузійного розчину. розчин через 24 години слід викидати. Для приготування розчину інфузійного бажано використовувати скляні контейнери. Пластикові флакони можна застосовувати лише в тому випадку, коли вони відповідають вимогам "пластикових контейнерів для крові" Європейської Фармакопеї. Поліоксиетильована рицинова олія, що міститься в концентраті, може викликати виділення фталату з полівінілхлориду. Контейнери та їх пробки не повинні міститисиліконове масло та жирові компоненти.
Основними небажаними явищами, пов'язаними з прийомом препарату та спостерігаються у клінічних дослідженнях, є порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, підвищення артеріального тиску, діарея, анорексія, нудота та блювання. Багато побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, дозозалежні та оборотні при зменшенні дози. Спектр побічних ефектів загалом однаковий за різних показань, хоча частота) і тяжкість побічних ефектів може варіювати. У хворих, які перенесли трансплантацію, через більш високу дозу та більшу тривалість лікування побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями.
При внутрішньовенному введенні циклоспорину спостерігалися випадки розвитку анафілактоїдних реакцій.
У пацієнтів, які отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає циклоспорин, підвищується ризик розвитку локальних та генералізованих інфекцій (вірусної, бактеріальної, грибкової етіології) та паразитарних інвазій. Також можливе загострення інфекційних захворювань, що були раніше, і реактивація поліомавірусної інфекції, що призводить до розвитку поліомавірусної нефропатії або JCвіруса, що сприяє розвитку мультифокальної лейкоенцефелапатії. Повідомлялося про важкі та/або фатальні наслідки.
У пацієнтів, які отримують імуносупресивне лікування циклоспорином або комбіновану терапію, що включає циклоспорин, підвищується ризик розвитку лімфом, лімфопроліферативних захворювань та злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі збільшенням інтенсивності та тривалості імуносупресивної терапії.
Частота розвитку небажаних явищ оцінювалася наступнимчином: виникаючі "дуже часто" (≥1/10), "часто" (≥1/100);