Тактика лікування хворих на герміногенні пухлини яєчка
С.А. Тюляндін д-р мед. наук головний науковий співробітник відділення клінічної фармакології та хіміотерапії ОНЦ РАМН, Москва
Герміногенні пухлини яєчка (ГОЯ) найчастіший варіант злоякісної пухлини у чоловіків вікової групи від 17 до 35 років. Висока чутливість ГОЯ до сучасних протипухлинних препаратів виділяє цю форму злоякісних новоутворень із численного ряду солідних пухлин та дозволяє виліковувати понад 80% хворих, навіть за наявності віддалених метастазів. У цій роботі викладено сучасні уявлення про тактику лікування хворих на ГОЯ залежно від стадії захворювання та гістологічної будови пухлини.
Новоутворення яєчка є порівняно рідкісною патологією і становлять близько 1% усіх злоякісних новоутворень у чоловіків, у віковій групі від 17 до 35 років – це основний варіант пухлин [1]. Висока чутливість герміногенних пухлин яєчка (ГОЯ) до сучасних протипухлинних препаратів виділяє цю форму злоякісних новоутворень із численного ряду солідних пухлин та надає онкологам унікальне поле діяльності з розробки нових ефективніших підходів до лікування цієї патології. ГОЯ характеризуються швидким зростанням і дуже агресивною течією. Лише близько 30% хворих можна вилікувати з допомогою хірургічних методів лікування. У переважної більшості пацієнтів у момент виявлення пухлини в яєчку вже є видимі метастази в лімфовузли заочеревинного простору, середостіння або у внутрішні органи (легкі, печінка) або вони виявляють себе невдовзі після виконання орхфунікулектомії (ОФЕ). Тому проведення системної хіміотерапії під час лікування цього захворювання диктується біологічними властивостями самої пухлини. У цій роботі ми викладаємо сучасніуявлення про тактику лікування хворих з ГОЯ залежно від стадії захворювання та гістологічної будови. Для встановлення стадії та поширеності процесу до початку лікування необхідно провести наступний комплекс обстеження: рентгенографія грудної клітки, ультразвукова або рентгенівська комп'ютерна томографія органів черевної порожнини та заочеревинного простору, визначення альфа-фетопротеїну (АФП) та хоріонічного гонадотропіну (ХГ) у крові, рівня активності (ЛДГ). Морфологічна класифікація ГОЯ деталізована у розробках ВООЗ [2]. Для клініцистів практично важливим є поділ усіх ГОЯ на дві групи: чисті семиноми та несеміноми, до яких належать ембріональний рак, тератома, пухлина жовткового мішка, хоріонкарцинома окремо або в поєднанні як один з одним, так і з семиномним компонентом. Існують тактичні особливості при лікуванні семіноми та несеміноми і, навпаки, немає явних відмінностей у тактиці лікування морфологічних варіантів несеміном. Незалежно від стадії хвороби у всіх хворих з наявністю пухлини яєчка лікування слід розпочинати з виконання ОФЕ. Згідно з останньою класифікацією ВООЗ, виділяють 3 стадії розвитку захворювання.
I стадія – наявність пухлини тільки в яєчку
При цій стадії хвороби найважливіше значення має не лише відсутність клінічних даних про наявність метастазів, а й нормалізація рівня ХГ після виконання ОФЕ. Стандартною тактикою на цій стадії захворювання вважається проведення профілактичної променевої терапії на пахові лімфовузли з боку ураження та заочеревинні лімфовузли у сумарній дозі 30 Гр. Додаткове опромінення медіастинальних лімфовузлів та надключичній ділянці не покращує віддалені результати лікування та не використовується в даний час. При проведенні профілактичної променевоїТерапії прогресування захворювання спостерігається у 5% хворих, яким необхідне проведення комбінованої хіміотерапії із включенням препаратів платини.
ІІ стадія – наявність метастазів у заочеревинних лімфовузлах
І тут тактика лікування залежить від розмірів метастазів. При наявності метастазів менше 5 см у найбільшому вимірі кращим є проведення променевої терапії на пахвинно-клубові лімфовузли з боку пухлини яєчка та заочеревинний простір до сумарної осередкової дози 36 - 40 Гр. Після проведення такого лікування частота рецидивів становить близько 5%, а 5-річне виживання – 90 – 97% [3]. При метастазах понад 5 см (стадія ІІС) ефективність променевої терапії значно знижується та частота рецидивів становить 15 – 25% [3]. Таким хворим краще призначення хіміотерапії, більш детальний опис якої наводиться далі.
III стадія - наявність метастазів у лімфовузлах вище діафрагми та/або у вісцеральних органах
При такому поширенні хвороби, як і за наявності масивних метастазів тільки в заочеревинних лімфовузлах (стадія ІІС), доцільним є проведення індукційної хіміотерапії. Найбільш ефективними режимами лікування семиномы є комбінації ЕР і BEP. На етапі індукції проводять не менше 4 курсів лікування кожні 3 тижні. Частота повних регресій у своїй становить 70 - 85%. У частини хворих, особливо з наявністю великих метастазів понад 10 см, спостерігаються залишкові пухлинні маси. Хірургічне видалення їх показало, що тільки у 10 - 15% пацієнтів залишкова пухлина містить життєздатні клітини семіноми, в інших випадках виявляються лише фіброзно-некротичні тканини як наслідок проведеної хіміотерапії, які надалі розсмоктуються. У зв'язку з цим в даний час при досягненнічасткової регресії після проведеної індукційної хіміотерапії вважається за доцільне спостереження хворого, а променеву терапію на зони проявів хвороби, що залишилися, проводять тільки у разі збільшення їх розмірів та/або появи маркерів [4]. Термін спостереження хворих з семиномою повинен становити не менше 5 років, тому що при цьому захворюванні у 5 – 10% випадків спостерігаються пізні рецидиви.
При І стадії захворювання приблизно у 30% пацієнтів після ОФЕ спостерігається зростання метастазів у заочеревинному просторі. Стосовно цієї стадії хвороби існують 3 рівноцінних за кінцевим результатом лікування (5-річна виживання 95 - 99%) підходу [5, 6]. Першим є тактика "жди і дивись", яка має на увазі періодичне обстеження хворого протягом не менше 3 років після ОФЕ. У разі ознак хвороби, зокрема і лише маркерів, проводять хіміотерапію. Дана тактика дозволяє виявити ті 30% хворих, які потребують проведення подальшого лікування, тоді як у 70% видалення первинного вогнища призвело до одужання. Прихильники другого підходу вважають за краще у всіх хворих з наявністю пухлини тільки в яєчку виконувати профілактичну заочеревинну лімфаденоектомію (ЗЛЕ) із збереженням симпатичних гангліїв, що регулюють еякуляцію. При виявленні у віддалених лімфовузлах заочеревинного простору елементів пухлини показано проведення 2 – 3 курсів профілактичної хіміотерапії (ЕР, BEP). Відмінні результати лікування при цьому підході не повинні закривати той факт, що у 70% хворих від виконання ЗЛЕ - операції, яка загрожує втратою еякуляції, - можна було відмовитися. Третій підхід застосовується у хворих з наявністю пухлинних емболів у просвіті лімфатичних судин яєчка, за даними гістологічного дослідження, що є індикатором можливої дисемінаціїпухлини. Таким пацієнтам проводять 2 курси профілактичної хіміотерапії (ВІР). В ОНЦ дотримуються наступних рекомендацій. Якщо хворий є мешканцем Москви, Підмосков'я або прилеглих областей, розуміє необхідність і має можливість спостереження в Центрі, то використовують тактику "жди та дивися". У всіх інших випадках ми віддаємо перевагу виконання профілактичної ЗЛЕ. Наявність пухлинної інвазії в лімфатичних судинах яєчка є основою призначення профілактичної хіміотерапії.
За наявності метастазів у заочеревинних лімфовузлах менше 5 см у найбільшому вимірі однаково ефективні два лікувальні підходи. Перший передбачає початкове виконання ЗЛЕ з наступним проведенням двох курсів ад'ювантної хіміотерапії (ЕР, BEP). При другому підході проводять індукційну хіміотерапію (4 курси комбінаціями ЕР, ВІР кожні 3 тижні). Хворі з повною регресією пухлини після проведеної хіміотерапії підлягають динамічному спостереженню. У разі наявності проявів хвороби у заочеревинному просторі після закінчення хіміотерапії виконують ЗЛЕ. При виявленні у віддаленому матеріалі фіброзно-некротичних мас або зрілої тератоми лікування припиняють із подальшим спостереженням хворого у поліклініці. Якщо у віддалених лімфовузлах визначаються елементи життєздатної герміногенної пухлини, додатково проводять два курси ад'ювантної хіміотерапії. При тому та іншому підході одужання спостерігається у 90 – 95% хворих [5, 6]. При наявності метастазів у заочеревинному просторі більше 5 см (стадія IIС) лікування слід розпочинати з проведення хіміотерапії. Подальша тактика лікування така сама, як і при III стадії.
У хворих на IIС та III стадії лікування починають з проведення індукційної хіміотерапії. Стандартною комбінацією для проведення індукційної хіміотерапії єкомбінація ВІР [6, 7]. На етапі індукційної терапії (4 курси кожні 3 тижні) слід використовувати препарати у повних дозах. Найважливішим етапом лікування хворих з дисемінованими несеміномними пухлинами є хірургічне видалення проявів хвороби, що залишилися, у хворих з неповним ефектом після індукційної хіміотерапії. Приблизно в 70 - 75% випадків пухлинні маси, що залишилися, являють собою фіброзно-некротичні зміни або зрілу тератому, при яких продовження хіміотерапії не має сенсу. У 25% хворих у віддалених вузлах виявляються живі пухлинні клітини, які, як правило, резистентні до терапії, що проводиться. Потрібно прагнути до хірургічного видалення всіх метастазів як у заочеревинному просторі, так і в грудній клітці одночасно або послідовно. Морфологічне дослідження віддалених утворень дозволяє правильно визначити подальшу тактику лікування оперованих хворих. У разі видалення життєздатної пухлини хворим показано проведення двох курсів хіміотерапії додатково [8]. Найважливішим злементом лікувальної тактики хворих з ГОЯ є постійне спостереження за ними, яке включає визначення маркерів АФП і ХГ, рентгенографію грудної клітини і УЗД заочеревинного простору кожні 4 - 6 тижнів. Таке спостереження показано як хворим на пухлини яєчка І стадії після виконання ОФЕ, так і хворим з дисемінованим процесом, що досяг повної регресії на тлі хіміотерапії та операції. Тривалість спостереження має становити щонайменше 3 років. Така тактика дозволяє виявити прогрес процесу на ранніх стадіях, що покращує результати подальшого лікування. Незважаючи на всі успіхи, досягнуті при лікуванні хворих з несеминомними пухлинами яєчка, приблизно у 20 - 30% пацієнтів проведення індукційної хіміотерапії непризводить до лікування, і вони потребують хіміотерапії другої лінії [6, 7]. Ця група хворих включає як тих, хто не досяг повної регресії при проведенні індукційної хіміотерапії, так і тих, хто має рецидив захворювання після зникнення всіх ознак хвороби на тлі індукції. Результати лікування цієї групи хворих залишаються незадовільними: приблизно 70 - 80% їх незабаром гинуть від прогресування захворювання, попри проведене лікування. Як хіміотерапію другої лінії у таких хворих слід використовувати або режим РЕI (якщо індукція здійснювалася без включення етопозиду), або VеIР (якщо до схем індукційної хіміотерапії входив етопозид). Кілька слів про різницю в тактиці лікування семіном та несеміномних пухлин. Несеміномні пухлини, на відміну семіном, є радиорезистентными, і застосування променевої терапії у випадках малоперспективно. Іншою відмінністю семином від несеміномних пухлин є різниця в тактиці лікування після закінчення індукційної хіміотерапії у хворих з неповним ефектом. При несеміномних пухлинах наступним етапом лікування є хірургічне видалення пухлинних вогнищ, що залишилися в обсязі ЗЛЕ, крайової резекції легень, видалення лімфовузлів середостіння і т. д. При семиномах можливе спостереження за проявами хвороби, що залишилися, з наступним призначенням або променевої зростання. Під час розгляду тактики лікування хворих на ГОЯ необхідно пам'ятати про можливість позагонадного походження цієї пухлини, яке спостерігається у 12 % випадків усіх герміногенних пухлин. Під позагонадними герміногенними пухлинами розуміють новоутворення герміногенної природи, що виникають у середостінні, заочеревинному просторі або в інших місцях за відсутності первинної пухлини в гонадах[2]. Існують об'єктивні труднощі постановки правильного діагнозу за такої локалізації хвороби. Діагноз, як правило, встановлюється при гістологічному дослідженні уражених лімфовузлів заочеревинного простору або середостіння після хірургічного втручання. Необхідно пам'ятати про важливість визначення пухлинних маркерів у хворих з наявністю пухлинних утворень неясного генезу в середостінні та заочеревинному просторі. Виявлення АФП чи ХГ однозначно вказуватиме на герміногенну природу захворювання. Тактика лікування позагонадним семіном та несеміном не відрізняється істотно від тактики лікування хворих з герміногенними пухлинами гонад. Позагонадні несеміномні пухлини середостіння відрізняються більш злоякісним перебігом, тому таких хворих слід відносити до групи з поганим прогнозом. Прогрес у лікуванні дисемінованих герміногенних пухлин вражає. Ще недавно хворі на цей діагноз вважалися приреченими. Зараз ми говоримо про потенційну можливість лікування кожного хворого, незалежно від дисемінації процесу. Цей прогрес зумовлений не тільки розвитком хіміотерапії, але й інтенсивнішою хірургією, збільшеними діагностичними можливостями, раціональною тактикою лікування хворих залежно від прогностичних факторів.