Тактика ведення хворих на грип на сучасному етапі uMEDp

КЛЮЧОВІ СЛОВА: грип, захворюваність, противіруси, ускладнення, інфікування, еритроцити, осельтамівір, Номідес, Таміфлю

Сприйнятливість до грипу дуже висока в осіб усіх вікових груп, але максимальна кількість захворювань спостерігається у дітей віком від року до 14 років (37%), що вчетверо вище, ніж у літніх (10%). Щоб відбулося інфікування, вірус грипу має подолати фактори неспецифічного захисту дихальних шляхів. Подолавши опір ослаблених вій, збудник потрапляє в оболонку носоглотки, піддається впливу високоактивного секрету слизових залоз, що містять значну кількість N-ацетилнейрамінової кислоти. Ці біологічно активні речовини здатні знижувати активність вірусу грипу. Подолавши фактори неспецифічного захисту, вірус прикріплюється за допомогою гемаглютиніну до рецепторів клітин-мішеней (в даному випадку до війчастого циліндричного епітелію) і проникає всередину клітини, де відбувається його «роздягання» та починається внутрішньоклітинний цикл реплікації. Гемагглютинін (hemagglutinin – HA) – один із найбільших білків у віріоні грипу, на його частку припадає від 25 до 35% усіх білків. HA відповідальний за прикріплення віріонів до клітин-мішеней за рахунок зв'язування з сиалосодержащими рецепторами, а також за злиття вірусної та клітинної мембран. НА – основний специфічний антиген вірусу, що визначає (поряд з нейрамінідазою (NA)) підтип і викликає утворення антитіл, що нейтралізують інфекційність вірусу та його гемагглютинуючу активність. Якщо HA вірусу грипу прикріплюється до полісахаридних ланцюжків на поверхні еритроцитів, що містять залишки сіалової кислоти, інший поверхневий глікопротеїн, NA, специфічно відщеплює залишоксіалової (N-ацетилнейрамінової) кислоти від полісахаридів мембрани еритроциту [1]. Більш ніж за 30 років, що минули з відкриття NA, з'явилося кілька теорій, які пояснюють функцію цього ферменту у віріоні. Поряд із можливою фізіологічною роллю, що полягає у видаленні нейрамінової кислоти муцинів, які є інгібіторами NA, передбачалося, що в процесі реплікативного циклу вона відіграє певну роль або при проникненні вірусу в клітину, або при вивільненні з клітини знову синтезованого вірусу. Передбачається, що активність NA допомагає вірусним частинкам проникати через секрети слизових оболонок, багатих на сіалову кислоту, для досягнення клітин-мішеней – епітелію дихальних шляхів. Останнім часом з'явилися дані про те, що NA здійснює ще одну функцію - запобігає агрегації вірусних частинок, що утворилися. Встановлено, що NA існує на поверхні вірусу вірусу грипу у вигляді паличкоподібних виступів. NA вважається важливим антигенному компонентом віріона. NA, як і НА - глікопротеїн, що містить 20% вуглеводів у вигляді глюкозаміну. Унікальність NA вірусу грипу полягає в тому, що нейрамінідаза, будучи ферментом, також відіграє роль антигену при захворюванні на грип. Антитіла до NA можуть створювати захист проти грипу та змінювати перебіг хвороби.

Основна функція білка М2 – формування іонного каналу, яким здійснюється транспорт протонів, необхідний ефективної репродукції вірусу. Білок М2 регулює рН середовища в процесі роздягання вірусу в ендосомах, а також в апараті Гольджі - місці синтезу НА. Запускаються конформаційні зміни в гемагглютиніні, що призводять до злиття вірусної оболонки з мембраною ендосоми. На пізніх стадіях захворювання під час синтезу НА в апараті Гольджі іонний канал М2підтримує основний рН, запобігаючи конформаційним змінам в гемагглютиніні. Таким чином, вірус грипу - це оболонковий, РНК-вірус, в центрі якого знаходиться генетичний матеріал, укладений в ліпопротеїдну оболонку, представлену поверхневими білками HА, NА і мембранним білком М2. Отже, основними лікарськими мішенями реплікативному циклі вірусу грипу є білки М2, HA і NA.

Для лікування та профілактики грипу експерти ВООЗ у першу чергу рекомендують засоби етіотропної дії, які мають пряму інгібуючу дію на вірусну репродукцію [2]. До сучасного противірусного препарату висуваються такі вимоги:

пряме вплив на певну мету у циклі реплікації вірусу;
пригнічення (препаратом або його метаболітом) репродукції в клітинах, тобто функціонування invitro;
відтворена у кількох незалежних лабораторіях противірусна активність;
низький ризик розвитку резистентності;
призначення у перші 48 годин від початку захворювання.

За визначенням експертів Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (Food and Drug Administration – FDA) США, противірусними можуть бути лише препарати, які безпосередньо впливають на реплікацію вірусу. Тобто дію цих препаратів спрямовано певну вірус-специфічну мету у циклі розмноження вірусу [3].

Перше покоління противірусних препаратів представлене препаратами адамантанового ряду, блокаторами М2-каналів – римантадином і застосовуваним у Європі та США подібним до нього амантадином.

У 1963 р. групою вчених під керівництвом Вільяма Прічарда було запропоновано метод синтезу римантадину з кетоксиму шляхомвідновлення його алюмогідридом літію. У 1965 р. було продемонстровано ефективність римантадина на тварин, а 1968 р. він пройшов клінічні випробування. 1969 р. під час епідемії грипу препарат продемонстрував високу клінічну ефективність. У тому ж році групою радянських учених під керівництвом Яніса Поліса та Ільзе Граве в Ризькому інституті органічного синтезу було запропоновано оригінальну методику синтезу рімантадину. Протягом кількох десятиліть римантадин був єдиним противірусним препаратом із високою клінічною ефективністю. Повільна метаболізація препарату обумовлює його тривалу циркуляцію в організмі людини, що дозволяє застосовувати римантадин не тільки з терапевтичною, але й профілактичною метою. Проведені численні дослідження показали, що римантадин також індукує вироблення інтерферонів альфа та гамма, збільшує функціональну активність природних кілерів, T- та B-лімфоцитів. В Україні випускається дитяча форма рімантадину у вигляді сиропу (Орвірем). Крім того, рімантадин у комплексі з жарознижувальними та протизапальними компонентами входить до складу іншого українського препарату – Антигрипін-максимум. Метою протигрипозних препаратів адамантанового ряду є М2-білок вірусу грипу [4]. Молекула римантадина, діаметр якої відповідає діаметру іонного каналу, блокує транспорт протонів, що призводить до стабілізації рН у межах фізіологічних значень. Внаслідок придушення активності іонного каналу вірусу грипу зупиняється потік протонів через мембрани віріонів до ендосом. Внаслідок цього порушується процес дисоціації М1-білка, не відбувається вивільнення нуклеокапсиду, а отже, порушується його транскрипційна активність. Крім того, неспецифічною мішенню рімантадинує НА. Для злиття НА з клітинною мембраною необхідно поділ його молекули на дві субодиниці: НА1 та НА2. Цей процес відбувається під впливом кислих протеаз господаря і потребує підкисленого середовища. Римантадин за своїми хімічними властивостями є слабкою основою і залужує середовище, унеможливлюючи роботу протеаз. Таким чином, препарати адамантанового ряду, будучи мембрано- та лізосомотропними агентами, накопичуються в мембранах і перешкоджають конформаційним змінам, необхідним для протеолітичної активації функції злиття НА2 з клітинними мембранами. Істотно також вплив рН на дисоціацію ліпопротеїнової мембрани віріонів і, отже, звільнення нуклеопротеїду. Римантадин ефективний лише проти вірусу грипу типу A. Вірус грипу B не має білка М2, на який спрямована дія препарату. Аналогом білка М2 у вірусу грипу B є білок NB, який за своєю будовою відрізняється від білка М2 і не має сайту.

До препаратів другого покоління належать селективні інгібітори вірусної NA – занамівір (Реленза) у формі аерозольного спрею та осельтамівір (Таміфлю, Номідес) у вигляді капсул або суспензії для дітей. Репродукція вірусу грипу поділяється на дві стадії – ранню та пізню. До ранньої стадії відносяться адсорбція вірусу на клітинній поверхні та проникнення вірусу в клітину, що призводить до звільнення вірусного геному та початку трансляції. До пізньої стадії відносяться первинна та вторинна трансляція, складання віріону на клітинній поверхні та вивільнення його з клітини. На цьому етапі важливу роль має поверхневий білок вірусу грипу – NA. NA розщеплює нейрамінідазний компонент сіалової кислоти рецепторів НА, допомагаючи вивільненню новоутворених вірусних частинок з інфікованих ними клітин. NAвірус грипу розщеплює нейрамінову кислоту в носоглоткового слизу, полегшуючи проходження вірусу через дихальні шляхи. Таким чином, NA грає визначальну роль реплікативному циклі вірусу грипу. Незважаючи на те, що в даний час ідентифіковано дев'ять різних типів NA, активні ділянки ферменту практично ідентичні у всіх підвидів. Інгібітори NA взаємодіють саме з активними сайтами ферменту, тому вони ефективні щодо будь-якого підтипу NA вірусу грипу. Інгібітори нейрамінідази інгібують функцію ферменту вірусу грипу нейрамінідази, ускладнюючи вивільнення нових вірусних частинок із клітин та подальше поширення вірусу в організмі [2, 3].

Надалі ефективність та безпека осельтамівіру вивчали у двох рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях у дорослих пацієнтів (від 18 до 65 років) без супутніх захворювань [9]. До дослідження були включені хворі з підтвердженим діагнозом грипу A та B (475 та 627 хворих відповідно). Осельтамівір у дозі 75 або 150 мг двічі на добу протягом п'яти днів призначали у максимально ранні терміни – не пізніше 36 годин від початку появи симптомів грипу. У порівнянні з пацієнтами групи плацебо у хворих, які отримували осельтамівір, достовірно скорочувалася середня тривалість захворювання, зменшувалися тяжкість клінічних проявів захворювання та частота розвитку вторинних ускладнень (середній отит, синусит, бронхіт чи пневмонія). Таким чином, осельтамівір зарекомендував себе як високоефективний та безпечний препарат, який добре проникає до основних осередків інфекції. Крім того, препарат характеризується гарною переносимістю.

Вплив осельтамівіру на частоту ускладнень грипу з боку нижніх відділів дихальних шляхів було вивчено на підставі аналізу десятирандомізованих подвійних сліпих плацебоконтрольованих багатоцентрових досліджень Під наглядом перебували 2023 пацієнти віком від 13 до 97 років з грипом. Слід зазначити, що значну частину обстежених склали особи похилого та старечого віку. Усі хворі отримували осельтамівір 75 мг двічі на добу протягом п'яти днів. До контрольної групи увійшов 1541 пацієнт, який не отримував противірусну терапію (група плацебо).

Дослідження продемонструвало високу ефективність осельтамівіру. У групі осіб, які отримували осельтамівір, кількість ускладнень, які вимагали застосування антибіотиків, знизилася на 55% порівняно з групою пацієнтів, які отримували плацебо. Крім того, у групі осельтамівіру госпіталізація була потрібна достовірно рідше порівняно з групою плацебо.

Опублікований у 2007 р. метааналіз ефективності інгібіторів нейрамінідази (осельтамівіру та занамівіру) заснований на даних трьох великих рандомізованих плацебоконтрольованих досліджень за участю загалом 1500 дітей [10]. Згідно з даними досліджень, осельтамівір сприяв зниженню тривалості хвороби на 26% (36 годин) при лікуванні здорових дітей з лабораторно підтвердженим грипом (р