Засіб лікування онкологічних захворювань із використанням ізотопу кальцій-41 - патент Україна 2391109

Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, а саме до створення засобу для лікування та профілактики онкологічних захворювань. Засіб являє собою таблетовану форму і містить карбонат кальцію, вітамін D 3 , оксид цинку, Ca 41 Cl 2 з наведеною активністю 0,1 мкКі, вітамін Е. Засіб має протипухлинну дію, підвищує ефективність лікування онкологічних захворювань.

Винахід відноситься до галузі променевої терапії – лікування онкологічних захворювань з використанням іонізуючих випромінювань.

Відомі способи застосування променевої терапії закритих і відкритих радіоактивних джерел. Закриті джерела - це радіоактивні препарати, поміщені в спеціальну герметичну захисну упаковку (як правило, сталеву), - призначені для робіт без розкриття захисної оболонки. При цьому в молекулярно-біологічних та біохімічних дослідженнях використовують відкриті джерела – тверді, рідкі чи газоподібні радіоактивні речовини або їх розчини. Практично всі радіоактивні препарати, що застосовуються у lifescience – це розчини сполук, мічених радіоактивними ізотопами.

В основі використання іонізуючих випромінювань для лікування злоякісних пухлин лежить їх шкідлива дія на клітини і тканини, що призводить їх до загибелі. Способи опромінення можна розділити на дві основні групи: методи дистанційного та методи контактного опромінення. При контактних способах опромінення джерело розташовують у безпосередній близькості до пухлини або прямо в пухлину. Своєрідною формою внутрішньопухлинного опромінення є введення деяких препаратів per os або парентерально з подальшим адсорбуванням їх у певних пухлинах. Радіоактивний фосфор 32 P, що адсорбується переважно ретикулоендотеліальною та кістковою тканиною, може вводитися внутрішньовенно при множинних метастазах у кістки. Радіоактивний йод 131 I, вибірково поглинається тканиною щитовидної залози, використовується при раку щитовидної залози.

Одним із перспективних в даний час методів лікування онкологічних захворювань є брахітерапія із застосуванням 125 I. Технологія з'явилася як альтернатива радикальної простатектомії, але потім була забута до кінця 1980-х років. При постійній імплантації джерела залишаються у простаті та забезпечують радіацію протягом кількох тижнів чи місяців. 125 I має період напіврозпаду 60 днів і зазвичай рекомендована мінімальна периферична доза становить 160 г на об'єм, який містить капсулу простати плюс 2 або 3 мм запасу. Це означає, що 80 г доставляється в перші 60 днів і решта в дозі, що зменшується, протягом наступних 4-6 місяців (D.Ash, DM Bottomley і BM Carey Yorkshire Regional Center for Cancer Treatment, Cookridge Hospital, Leeds).

З'єднання кальцію у фармакології та медицині використовуються для виготовлення вітамінів, таблеток, ін'єкцій,антибіотиків, а також для виготовлення ампул, медичного посуду. Кальцію в організмі дорослої людини 1,3-1,5 кг. Як відомо, він один із біогенних елементів, необхідних для нормального перебігу життєвих процесів, присутній у всіх тканинах та рідинах, становить основу кісткової тканини, хрящів та зубів. Засвоюється та доставляється кальцій у кісткову тканину за допомогою магнію. Кальцій в плазмі впливає на її згортання, керує очищенням кровотоку, регулює потік крові в судинах. Він же передає команду м'язам розслаблятися чи скорочуватися, він активізує діяльність найважливіших ферментів у підшлунковій залозі. У серцево-судинній системі він керує биттям серця, у нервовій – передає сигнали від мозку у кожну конкретну точку тіла, в імунній системі – стабілізує захисні механізми, підвищує стійкість організму до хвороб та дії несприятливих зовнішніх факторів. Без кальцію всі жири, ліпіди та холестерин осіли б на стінках судин. Він сприяє виділенню з організму солей важких металів та радіонуклідів, виконує антиоксидантні функції.

Людині щодня (для нормальної життєдіяльності організму) потрібно споживати 800-1200 мг кальцію. Цей кальцій міститься в молочних продуктах, сирі, капусті, часнику, рибних продуктах, крупі, селери, салаті, петрушці, яйцях (особливо в шкаралупі), аґрусі, смородині, полуниці, черешні, бобових і т.п.

У ряді досліджень встановлено взаємозв'язок між споживанням високих доз кальцію та зниженням ризику розвитку раку товстої кишки та раку молочної залози (U.Peters, N.Chatterjee, K.A.McGlynn, R.Е.Schoen, Т.R.Church et al. Calcium intake and colorectal adenoma in US colorectal cancer early detection program.- American Journal of Clinical Nutrition, Vol.80, No.5,1358-1365, Листопад 2004; Jennifer Lin, PhD; JoAnn E. Manson, MD, DrPH; I-Min Lee, MBBS, SCD; Nancy R. Cook, SCD; Julie E. Buring, ScD; Shumin M. Zhang, MD, SCD. Intakes of Calcium and Vitamin D and Breast Cancer Risk in Women.- Arch Intern Med. 2007:167:1050-1059; Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: результати randomized trial. – Am J Clin Nutr. 2007 р. Jun; 85 (6): 1586-91).

Відомо засіб, що має протипухлинну активність, що містить інертний розчинник і діюче початок, при цьому як розчинник воно містить водний сольовий розчин, а в якості діючого початку - метиленгліколь при наступному співвідношенні компонентів, мас.%:

Класи МПК:A61K33/30 цинк; його сполуки A61K33/06 алюміній, кальцій або магній; їх сполуки A61K31/593 похідні 9,10-секохолестану, наприклад холекальциферол, вітамін D3 A61K31/355 токофероли, наприклад вітамін E A61K35/00 Лікарські препарати, що містять речовини або продукти реакції невідомого
Автор(и):Мілов Василь Єгорович (RU) , Шмаков В'ячеслав Андрійович (RU)
Патентовласник(и):Відкрите акціонерне товариство "ІНВЕСТИЦІЙНА ФІНАНСОВА ГРУПА "ГЛЕНІК-М" (RU), Шмаков Андрій В'ячеславович (RU)
Пріоритети:
CaCl 20,018-0,021
KCl 20,018-0,021
Метиленгліколь0,1-1,0
ВодаРешта

(UA № 2282438, A61K 31/115, A61K 9/08, A61K 33/14, А61Р 35/00, опубл. 27/08/2006).

Недоліком цього засобу є його недостатня ефективність щодо тривалості дії.

Даний винахід спрямовано на вирішення технічного завдання підвищення протипухлинної активності засобу для лікування та профілактики онкологічних захворювань.

Досяганий при цьому технічний результат полягає в підвищенні ефективності лікування онкологічного захворювання шляхом накопичення кальцію в організмі і його тривалому утриманні для забезпечення протипухлинного ефекту за рахунок взаємодії іонізуючого випромінювання, що випускається, з призначеною для лікування тканиною тіла, а також для підвищення імунітету.

Даний винахід розглядає засіб для лікування та профілактики онкологічнихзахворювань, що являє собою таблетовану форму, воно включає карбонат кальцію, вітамін D 3 , оксид цинку, Ca 41 Cl 2 з наведеною активністю 0,1 мкКі, вітамін E, у ваговій кількості на одну таблетку, масою 620,006-720,02 мг :

Карбонату кальцію600-700 мг
Вітамін D 30,005-0,01 мг
Оксид цинку15 мг
Ca 41 Cl 2 з наведеною активністю 0,1 мкКІ0,001-0,01 мг
Вітамін Е5 мг

Кальцій-41 є одним із радіоактивних ізотопів кальцію, одержуваних штучним шляхом. Його радіоактивність пов'язана з так званим електронним захопленням (або К-захоплення, оскільки електрон захоплюється з К-оболонки). Атом при електронному захопленні перетворюється на збуджений стан із внутрішньою оболонкою без електрона. Зняття порушення відбувається шляхом переходу на нижній рівень електрона з однією з верхніх оболонок. Внаслідок низки переходів електронів з орбіти на орбіту утворюється новий стан (стійкий ізотоп калію) і випускається рентгенівський квант (від 25 до 35 кЕв). Клінічна ефективність кальцію-41 є виключно наслідком взаємодії іонізуючого випромінювання, що випускається, з призначеною для лікування тканиною тіла. Розподіл дози випромінювання довкола є ізотропним, що полегшує обчислення розподілу дози радіації.

Період напіврозпаду ізотопу кальцію-41 становить 1,4×10 5 років (це довгоживучий ізотоп), що є значною перевагою порівняно з йодом – 125, у якого період напіврозпаду – 59,4 дні.

Описано кілька можливих механізмів дії кальцію, що призводять до зниження ризику онкологічних захворювань. Перший – за рахунок зміни концентрації1,25-дигідроксивітаміну D 3 (1,25-dihydroxyvitamin D 3 ), який може інгібувати клітинну проліферацію та індукувати диференціювання клітин (Chan JM, Giovannucci EL. 23: 87-92; Giovannucci Е, Rimm ЄВ, Wolk A, Ascherio A, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. . Другим можливим механізмом прийнято вважати підвищення концентрації в плазмі інсулінозалежного фактора росту I (insulin-like growth factor-1) у відповідь на збільшення концентрації кальцію (Stem JS, et al.). : 1228-33, Gunnell D, Oliver SE, Peters TJ, Donovan JL, Persad R, Maynard M, et al. healthy middle-aged men. Br J Cancer 2003; 88: 1682-6).

Ізотоп кальцію-41 в даний час широко застосовується в ряді наукових і клінічних центрів як маркера ураження кісток скелета при раку молочної залози і раку простати (Freeman, S.P.H.T. -way, L. and Marcus, R. and Southon, J.R. and Vogel, J.S. 172: pp.930-933; Detecting Bone Cancer.- Lawrence Livermore National Laboratory. Визначено вибіркове накопичення ізотопу в метастатичних осередках, а також у первинній пухлині.

Цей засіб отримано шляхом аналітичного аналізу практики використанняпрепаратів із включенням ізотопу кальцій-41 та проведення експериментів. При цьому встановлено, що:

1. Карбонат кальцію – 600-700 мг – забезпечує антиоксидантну дію препарату, що призводить до зниження вільних радикалів.

2. Вітамін D 3 (колекальциферол) – 0,005-0,01 мг – забезпечує посилення всмоктування кальцію в кишечнику, підвищує проникність клітинних та мітохондріальних мембран кишкового епітелію, полегшуючи надмембранний транспорт катіонів кальцію.

3. Оксид цинку – 15 мг – забезпечує антиоксидантну дію препарату.

4. Ca 41 Cl 2 c наведеною активністю 0,1 мкКі, - 0,001-0,01 мг (ізотопу кальцій-41) - забезпечує протипухлинний ефект за рахунок взаємодії іонізуючого випромінювання, що випускається, з призначеною для лікування тканиною тіла.

5. Вітамін Е – 5 мг.

Сукупна дія засобу на організм проявляється у протипухлинній дії за рахунок ізотопу Ca 41 та антиоксидантної дії (Са, Zn).

Пропонується наступна схема застосування препарату: перший місяць через день (всього 15 таблеток) з подальшим проведенням радіометрії та підтвердженням накопичення препарату в пухлини, надалі – продовження прийому препарату за тією ж схемою ще 2 місяці.

Пацієнт Н., 56 років. Виконано хірургічне лікування з приводу пігментної меланоми шкіри спини pT 2 N 0 M 0 у 2004 році. 2005 року проведено лікування препаратом протягом трьох місяців. Під час щорічних контрольних обстежень даних за прогресування захворювання не виявлено.

Пацієнтка О., 64 років. У 2005 році з приводу раку правої молочної залози pT 2 N 1 M 0 виконано правосторонню мастектомію (РЕ та РП - негативні). У 2006 та 2007 роках. проведено 2 курси лікування препаратом по 3 місяці. Знаходиться під наглядом, даних запрогресування захворювання не виявлено.

Пацієнт І., 68 років, у 2004 р. діагностовано рак простати T 2 N 0 M 0 , Хірургічне лікування не проводилося, від запропонованої променевої терапії пацієнт відмовився. Було запропоновано лікування препаратом у вигляді таблетки, що містить кальцій (у вигляді карбонату кальцію) 600 мг, вітамін D 3 0,005 мг, оксид цинку 15 мг, Ca 41 Cl 2 з активністю 0,1 мкКи 0,001 мг і вітамін Е 5 мг. Було запропоновано схему застосування препарату протягом 3 місяців по 1 таблетці. Препарат накопичувався в пухлині і при тривалому утриманні його він забезпечував підвищення мунітету і створював протипухлинний ефект за рахунок взаємодії іонізуючого випромінювання, що випускається, з пухлиною передміхурової залози. Проводимо контрольне ультразвукове дослідження передміхурової залози, визначаємо динаміку розмірів пухлини, а потім продовжуємо лікування вищезазначеним препаратом 2 місяці. Обстеження проводилося через 6 місяців 1 рік без ознак прогресування (розмір пухлин зменшено).

Пацієнтка К., 56 років, у 2003 році діагностовано рак щитовидної залози з локалізацією у правій частині Т 2 N 0 M 0 . Проводимо курс терапії препаратом у вигляді таблетки, що містить кальцій (у вигляді карбонату кальцію) 700 мг, вітамін D 3 0,005 мг, оксид цинку 15 мг, Ca 41 Cl 2 c наведеною активністю 0,1 мкКі 0,01 мг та вітамін Е - 5 мг. Було запропоновано схему застосування препарату протягом 3 місяців по 1 таблетці, протягом 3-х місяців, а потім лікування проводилося за схемою прикладу № 3.

Даний винахід промислово застосовується.