Застосування гормонотерапії при генералізованій формі раку молочної залози
В останні роки онкологічна захворюваність невпинно зростає, зростає і смертність від злоякісних новоутворень, незважаючи на всі зусилля сучасної медицини. На останніх, термінальних етапах розвитку ракового процесу використання хіміотерапевтичних препаратів є сумнівним і небезпечним через можливість токсичного ураження організму, тому застосування гормонотерапії є найбільш успішним, безпечним і перспективним у даному випадку. У цій статті ми розглянемо застосування гормонотерапії при генералізованій формі ракового процесу молочної залози.
Чому саме гормонотерапія? Відповідь це питання можна отримати, якщо уважно ознайомитися з сучасною класифікацією засобів і впливів використовуваних в онкології.
Класифікація лікувальних засобів та впливів, що використовуються в онкології.
ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ПУХЛИНУ
1. Основне лікування Хірургія Променева терапія Хіміотерапія Гормонотерапія 2. Засоби посилення Гіпертермія Оксигенація Діуретики Мембраноактивні засоби
ЗАСОБИ, ВПЛИВНІ НА ОРГАНІЗМ
1. Патогенетичні засоби, що впливають на рівні: А) Регуляторних систем Медіатори Гормони Імунорегулятори Б) Тканинний Гіпоксія Простагландини В) Обмін речовин Антиоксиданти Мікроелементи Вітаміни Ферменти 2. Антитоксичні Гемостимулятори Діуретики 3. Симптоматичні Серцево-судинні Знеболювальні Протизапальні
І так, з цієї класифікації бачимо, що гормонотерапія використовується в пухлинному процесі дуже часто. Якщо врахувати, що при генералізованій формі раку використаннядеяких складових першого пункту (основне лікування) неможливо, то залишається лише використання гормонотерапії.
Щоб розібратися, як саме діють гормони на ракову клітину, розглянемо механізм злоякісної трансформації пухлинної клітини. Якийсь SRC-ген взаємодіє в клітині з трансформуючим білком, що міститься в ній у нормі. Результатом цієї взаємодії є утворення трансформуючого фактора зростання. Трансформуючий фактор росту, що продукується клітиною, характеризують відновлення (або, точніше, посилення) аутокринної гормональної секреції, що виявляється в інсулінізації мембрани. (Ймовірно, інсулін підтримує базальну енергетику у всіх тканинах, тоді як окремо для клітин кожної тканини існує свій специфічний фактор росту). Це викликає посилення транспорту глюкози та амінокислот (а також ін. речовин) у клітину, що забезпечує потреби клітини в енергетичних та пластичних матеріалах. Посилення надходження в клітину глюкози також викликає зниження в клітині рівня циклічного АМФ, що, у свою чергу, пов'язане з механізмом підвищення синтезу холестерину, а цей останній ефект пов'язаний із синтезом ДНК та поділом клітини.
SRC-ген + трансформуючий білок (стадія ініціації)
утворення ТФР та інсулінізація мембрани (стадія промоції)
надходження глюкози та амінокислот у клітину
зниження рівня цАМФ та збільшення синтезу холестерину
стимуляція синтезу ДНК та поділ клітини ракова клітина
У реальних умовах розвитку та існування злоякісних пухлин вони посилено поглинають глюкозу (що дозволило позначити злоякісну пухлину як «пастку глюкози та азоту» - Шапот В.С., 1975р.) та накопичують лактат (це показує, щотранспорт глюкози в трансформовану клітину набагато перевищує можливості енергетичного використання глюкози в пентозному циклі та циклі Кребса і, отже, цей транспорт (тобто надходження глюкози) не інгібується механізмом поділу клітини). Примітним є ще й те, що в пухлинній клітині значно зростає рівень холестерину, який опосередковано збільшує швидкість поділу клітини (за рахунок збільшення в мембрані ліпопротеїдів низької щільності та зростання швидкості поглинання «будівельних» речовин).
Із механізмом трансформації злоякісної клітини ми розібралися. Розглянемо тепер, чому при генералізованій формі пухлинного процесу неможливе використання хірургічних методів лікування. І так, при значному пухлинному ураженні молочних залоз зазвичай вже існують метастази в інших органах. І тому, при таких операціях виникає посилення їх зростання. Це отримало назву «вибухової здатності раку». Це серйозне ускладнення хірургічного методу лікування спочатку пояснювали масивним надходженням пухлинних клітин у кров'яне русло під час операції. Виходячи з цього, Н.М. Петровим у 50-х роках ХХ століття було розроблено принципи абластики та антибластики – актуальні й сьогодні. Це ціла система заходів, що включають максимально щадне ставлення до пухлини під час операції, а також можливий радикалізм операції. Дослідження щодо виявлення пухлинних клітин у крові показали, що, дійсно, за дотримання правил абластики число пухлинних клітин у крові менше. Проте, значно на кількість метастазів це не впливало. Все це призвело до теорії «дрімких» ракових клітин, які під впливом низки факторів починають своє бурхливе зростання. Наявність дрімучих клітин експериментально підтверджено. Це клітини,перебувають у стадії ініціації (див. модель злоякісної трансформації пухлинної клітини). Враховуючи все це, можна припустити, що наявність тривалого інтервалу між ініціацією та промоцією пухлинного процесу може бути певною мірою обумовлена «невідповідним» або, іншими словами, нормальним метаболічним фоном. Коли ж, наприклад, під впливом стресу, операції тощо. цей фон зсувається, здійснюється промоція пухлинного процесу. У цьому відношенні на особливу увагу заслуговує тромбоцитарний фактор зростання, який виділяється в навколишнє середовище при агрегації тромбоцитів (під час операції). Він стимулює проліферацію клітин низки тканин, причому під його впливом збільшується як синтез холестерину, і число рецепторів ліпопротеїдів низької щільності. Ймовірно, тому тромбоцитарний фактор зростання може сприяти зростанню метастазів.
Тепер розглянемо вплив хіміотерапії на організм.
Відомо, що клітини, що проліферують, послідовно проходять 2 фази клітинного (мітотичного) циклу: мітоз (розподіл) і підготовку до нього (інтерфазу). Інтерфаза складається з декількох фаз: постмітотична фаза (G1) або фаза постмітотичного відпочинку, фаза синтезу ДНК клітини (S) і премітотична фаза (G2). Загальна тривалість мітотичного циклу бластних клітин близько 80 год.
За впливом на клітинну кінетику всі препарати умовно можна поділити на дві групи: 1) специфічно діючі на клітинний цикл - що відносяться до інгібіторів синтезу ДНК S-фазоспецифічні; 2) циклонеспецифічні, що порушують структуру клітини у будь-якій функціональній стадії (алкілуючі сполуки). Ефективність цитостатичної терапії тим вища, що більше фаз клітинного циклу перебуває під контролем цитостатичних препаратів (тому використовуєтьсядекілька препаратів). При лікуванні раку молочної залози найчастіше і найбільш успішно використовується схема хіміотерапії Купера: циклофосфамід, метотрексат, 5-фторурацил, вінкрістин, преднізолон або її спрощена модифікація - циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил (CMF), ефективно
Є дані, що вказують, що хіміотерапія ефективна за наявності мікрометастазів (до 1 млн. клітин) з ефективністю до 99%. Однак ніколи не можна забувати про мінуси хіміотерапії: ускладненням є пошкодження імунологічного статусу організму, пов'язане з порушеннями функцій, насамперед, кровотворної та ендокринної систем. Існує два фактори, які мають надавати обмежуючий вплив на всі види цитотоксичної хіміотерапії терапії. Відповідно до низки розрахунків, цитотоксичні препарати що неспроможні викликати загибель всіх пухлинних клітин, тоді як остаточний успіх лікування залежить від загибелі останньої пухлинної клітини. Водночас саме цитотоксичні препарати можуть пошкодити ті протипухлинні системи організму, діяльність яких, навпаки, має бути активізована для повної елімінації ракових клітин.
Гормонотерапія.
В основному існує три типи гормональних впливів на розвиток пухлин: адитивні (додаткове введення гормонів, у тому числі протилежної статі, у дозах, що перевищують фізіологічні), абластивні (пригнічення утворення гормонів) та антагоністичні (блокування дії гормонів на рівні клітини). Абластивні дії здійснюються за допомогою хірургічного видалення тієї чи іншої залози внутрішньої секреції, опромінення залоз, а також фармакологічних впливів – застосування інгібіторів адрогенів, естрогенів, кортикостероїдів. Межі між названими типами гормонотерапії впевною мірою умовні.
Найчастіше використовують адитивну дію та абластивну дію. Антагоністичну дію має Тамоксифен (конкурентно зв'язується з естрогеновими рецепторами).
Залежно від рівня дії ефект гормонотерапії може бути центральним (пригнічення продукції гіпофізарних тропних гормонів), периферичним (зниження продукції гормонів у периферичних ендокринних залозах) та клітинним. Глюкокортикоїди застосовуються при раку молочної залози з метою придушення продукції в надниркових залозах андрогенів та естрогенів. Це так само ефективно, як і адреналектомія. Пов'язано це з тим, що глюкокортикоїди в тканинах гальмують проліферацію і мають, як відомо, антиінсулінову дію (тобто зменшують інсулінізацію мембрани та надходження поживних речовин до пухлинної клітини).
На практиці ми використовували преднізолон у дозі 30 мг/м2 2 рази на добу протягом 10 днів, далі дозу знижували до 10 мг/м2 2 рази на добу протягом 10 днів, потім ще раз знижували дозу до 5 мг/м2 на добу протягом 10 днів. Спостереження проводили над 16 тваринами, 9 собак різних порід і 7 кішок. Усі тварини були старше 10 років і мали множинні неоперабельні ураження молочних залоз. 5 тварин мали достовірні метастази до інших органів (легкі, кістки). Введення гормонів проводили під контролем клінічного аналізу крові. Для всіх тварин було характерно підвищене ШОЕ, зниження рівня гемоглобіну та кількості еритроцитів, збільшення кількості лейкоцитів та зсув лейкоцитарної формули вліво дух типів – нейтрофілія з гіпорегенеративним зрушенням та нейтрофілія з гіперрегенеративним зрушенням. У ході визначення лейкограми проводили облік дегенеративних змін у лейкоцитах: у ряді випадків відзначали наявність пікнозів або гіперсегментованихядер, поява токсичної зернистості та вакуолізації.
Обов'язково враховували дані анамнезу: у 11 випадках власники відзначали покращення загального самопочуття, зменшення набряків та запальної реакції навколо пухлинного вузла, значне підвищення апетиту, зменшення больових відчуттів (суб'єктивно), ознаки ейфорії (зазначається нерідко у гуманій медицині при тривалій гормонотерапії).
Найважливішим явищем було зменшення швидкості прогресування пухлинного процесу (тривалість спостережень 1 рік). У 5 тварин позитивної динаміки не спостерігалося. У 3 тварин спостерігалися незначні шлунково-кишкові розлади. Особливо 3 тваринам (собаки) вводили преднізолон за вище зазначеною схемою (зменшенням) у дозі починаючи з 15мг/м2 у комбінації з тамоксифеном у дозі 10мг/м2 двічі на добу. Пов'язано це з посиленням антиестрогенної активності тамоксифену. В результаті: відсутність прогресування пухлин (2жив.), зменшення пухлини у розмірі (1жив. з діагнозом – аденокарцинома отчено-інфільтративна форма), відсутність виражених побічних явищ. Цікаво використання препаратів, що зменшують продукцію естрогенів – інгібітори ароматази першого покоління (мамоміт). Однак вартість цих препаратів спричиняє скруту до застосування у широкій ветеринарній практиці.
Вплив на нейроендокринну систему істотно позначатимуться на темпи зростання пухлин і ефективності протипухлинної терапії. При цьому нормалізація гормонального балансу вважається одним із важливих елементів патогенетичної терапії злоякісних новоутворень.
Таким чином, регуляція нейрогормональної ланки є важливим аспектом у комплексній терапії злоякісних новоутворень. Слід, проте, зазначити, що з проведеннягормональної корекції необхідне чітке знання ендокринного статусу кожного конкретного хворого. Тільки в цьому випадку можна буде говорити про істинно коригуючу гормональну терапію.