Абіліфай® Abilify (Аріпіпразол) - новий атиповий антипсихотик
Шизофренія - тяжке психічне захворювання, яке є трагедією для пацієнта та його сім'ї. Поширеність шизофренії у популяції становить близько 1%. Найчастіше це захворювання призводить до втрати працездатності. Незважаючи на те, що патофізіологія шизофренії ще не до кінця зрозуміла, великий вплив на розвиток антипсихотичної терапії справила дофамінова гіпотеза.
На користь цієї гіпотези свідчить здатність антипсихотичних препаратів блокувати дофамінові рецептори in vivo та in vitro, крім того, клінічна ефективність антипсихотиків корелює з їхньою здатністю блокувати дофамінові D2-рецептори.
Поява перших препаратів на лікування психозів - " типових " нейролептиків - стало проривом у лікуванні позитивних симптомів шизофренії, але терапія негативних симптомів цими препаратами виявилася значно менш ефективної.
Крім того, антагонізм щодо D2-рецепторів супроводжується виникненням небажаних побічних ефектів, таких як екстрапірамідні порушення та гіперпролактинемія. "Атипові" нейролептики, що з'явилися в середині 1990-х років, поєднують блокаду D2-рецепторів з антагонізмом щодо серотонінових 5-НТ2А-рецепторів і значно меншою мірою, ніж типові нейролептики, викликають екстрапірамідні симптоми і гіперпролактинемію. Проте застосування нових препаратів також викликає цілу низку побічних ефектів, таких як, наприклад, збільшення маси тіла та сонливість, що веде до зниження комплаєнсу та підвищує ризик загострення.
Таким чином, залишається актуальною потреба в нейролептиці, що володіє кращим профілем переносимості, ніж типові та атипові антипсихотики, що застосовуються в даний час. Крім того, у лікуванні шизофренії зберігається проблеманедостатньої ефективності існуючих препаратів щодо позитивних, негативних симптомів та когнітивної дисфункції.
В результаті багаторічної програми розробки нового антипсихотичного препарату з принципово іншим механізмом дії був створений арипіпразол. У 2002 р. препарат був офіційно рекомендований до застосування у клінічній практиці.
Арипіпразол є хімічною сполукою, яка за структурою відрізняється від фенотіазинів, бутирофенонів, тіоксантенів та інших нейролептиків. Як було зазначено, все нейролептики, і типові, і атипові, є антагоністами D2-рецепторов. Арипіпразол має високий афінітет до D2-рецепторів, але на відміну від усіх існуючих нейролептиків є частковим агоністом D2-рецепторів.
Це означає, що при з'єднанні з дофаміновим рецептором арипіпразол виявляє на нього стимулюючу дію, але слабкішу, ніж дофамін, тобто. немає повного припинення впливу, лише його ослаблення. Необхідно пам'ятати, що дофамин, діючи у різних галузях мозку, виконує різні функції, та її надлишок чи недолік призводить до різноманітних порушень.
Так, передбачається, що надмірна активність дофаміну в мезолімбічній ділянці призводить до виникнення психотичних порушень, а зниження дофамінової активності в екстрапірамідній системі - до виникнення симптомів паркінсонізму. Також вважається, що зниження рівня дофаміну в мезокортикальній ділянці веде до виникнення негативної симптоматики та когнітивних порушень, а в гіпоталамо-гіпофізарній – до підвищення рівня пролактину.
Як частковий агоніст D2-рецепторів, арипіпразол по суті діє як функціональний антагоніст в умовах дофамінергічної гіперактивності і як функціональний агоніст.при дофамінергічній гіпоактивності та в результаті не тільки забезпечує вплив на позитивну та негативну симптоматику, але й надає регулюючу дію на рівень пролактину та зменшує екстрапірамідні порушення.
Таблиця 1. Байндінг (зв'язування) рецепторів у антипсихотиків
Рецептор Препарат Абіліфай Оланзапін Рисперидон Кветіапін Зіпрасідон Клозапін Галоперидол D1 265* 31 430 455 525 86 21 D2 0,34* 11 4 160 5 126 0,7 D3 4 4 27 9 1600 32 35 3 5-HT1A 1,7* &tg ,7 7 11 7 6 H1 61* 7 20 11 50 6 440 M1 >10 1,9 >10 120 >1000 1,9 >1500 Дані представлені в Di (nM). *Дані з клон-рецепторами
Як очевидно з табл. 1, всі нейролептики мають здатність зв'язуватися з цілим рядом інших рецепторів, що призводить до виникнення різних побічних ефектів у процесі лікування. На відміну від інших нейролептиків арипіпразол має відносно низький афінітет до цілого ряду рецепторів. Він дуже незначною мірою блокує a1-рецептори і Н1-рецептори, і, таким чином, при його застосуванні менша ймовірність виникнення ортостатичної гіпотензії та седації, відсутнє збільшення маси тіла. Арипіпразол практично не діє на мускаринові рецептори, завдяки чому не викликає побічних холінергічних ефектів та когнітивних порушень.
Виходячи зі сказаного, можна припустити, що унікальний механізм дії арипіпразолу забезпечує ефективність дії на продуктивну та негативну симптоматику при шизофренії за рахунок стабілізуючої дії на допамінову систему та впливу на серотонінові рецептори і при цьому не викликає таких побічних ефектів, як седація,екстрапірамідні симптоми та гіперпролактинемія.
Таблиця 2. Короткочасні (4-6 тижнів) дослідження арипіпразолу (А)
Показник Petrie та співавт Daniel та співавт. Кане та співавт. Potkin та співавт. Власні дані BMS Дизайн Всі дослідження багатоцентрові рандомізовані, проведені подвійним сліпим методом Місце США США США США/Канада Діагноз Шизофренія Шизофренія Шизофренія або шизоафективні розлади Шизофренія або шизоафективні розлади Шизофренія Тривалість, нед 4 4 4 4 4 4 4 04 420 Терапія А: 5-30 мг/добу (n=34) Плацебо (n=35) Галоперидол 5-20 мг/добу (n=34) А: 2 мг/добу (n=59) 10 мг/добу (n=60 ) 30 мг/добу (п=61) Плацебо (n=64) Галоперидол 10 мг/добу (n=63) А: 15 мг/добу (n=102) 30 мг/добу (n= 102) Плацебо (n= 106) Галоперидол 10 мг/добу (n= 104) А: 10 мг/добу (n=1 06) 30 мг/добу (n=101) Плацебо (n=103) Галоперидол 6 мг/добу (n=99) А: 10 мг/добу (n=106) 1 мг/добу (n=106) 20 мг/добу (n=100) Плацебо(n=108)
Таблиця 3. Тривалі дослідження арипіпразолу
Показник Carson та співавт. Kujawa та співавт Cornblatt та співавт Дизайн Рандомізований, подвійним сліпим методом Рандомізований, подвійним сліпим методом Відкритий, рандомізований Мета Вивчення респондерів Попередження загострень Вивчення впливу на когнітивні функції Діагноз Загострення хронічної шизофренії Хронічні будівлі Тривалість, тиж 52 26 26 Кількість пацієнтів 1294 310 25 Терапія Аріпіпразол 30 мг/добу (n=861)Арипіпразол 15 мг/добу(n=155) Галоперидол 10 г/добу (n=433) Арипіпразол 15 мг/добу (n=155) Плацебо(n=155) Арипізол мг/добу (n=128) Оланзапін 15 мг/добу(n=127)
Таким чином, результати цілого ряду короткочасних досліджень переконливо показали, щоарипіпразол ефективний при лікуванні позитивної та негативної симптоматики у структурі шизофренії.
У тривалих дослідженнях було продемонстровано, що арипіпразол є ефективним при профілактиці загострень хронічної шизофренії. У пацієнтів, які отримували арипіпразол, відзначено значно менший ризик екзацербацій та більш якісне покращення стану порівняно з тими, хто отримував плацебо (див. малюнок; Kujawa та співавт., 2002).
Відсоток пацієнтів із загостренням стану при хронічній шизофренії
Cornblatt та співавт. (2002 р.) порівнювали нейрокогнітивний ефект при лікуванні арипіпразолом та оланзапіном хронічної шизофренії. Результати показали значне покращення вторинної вербальної пам'яті у пацієнтів, які отримували арипіпразол у порівнянні з оланзапіном (p
Сумарне уявлення про побічні ефекти арипіпразолу продемонстровано у табл. 4. У ній подано загальні результати досліджень (див. табл. 2). При високій ефективності препарату звертає на себе увагу дуже низька частота екстрапірамідних розладів як при короткочасних, так і тривалих дослідженнях (10% серед 859 пацієнтів, у галоперидолу - 30%). Це пов'язано з унікальним механізмом дії арипіпразолу – часткового агоніста дофамінових рецепторів та стабілізатора дофамінової системи. Дослідження показали також, що арипіпразол не викликає збільшення маси тіла (D.Jody та співавт., 2000), гіперпролактинемії (A.Wiеck та співавт., 2002), подовження інтервалу QT (C.Gury та співавт., 2000), сонливості гіперглікемії або порушення ліпідного обміну (J. Meyer, 2001). Важливо підкреслити, що за рахунок високої переносимості арипіпразолу (відсутність збільшення маси тіла, седації, підвищення пролактину тощо) пацієнти тривалий час продовжують приймати його, що дозволяємінімізувати можливість загострення.
Таблиця 4. Порівняльна частота (в %) побічних ефектів
Побічний ефект Плацебо (n=413) Арипіпразол (n=926) Галоперидол (n=200) Головний біль 24,5 31,7 29,0 Ажитація 34,6 31,0 36,0 Тривога 24,0 25,1 33, 0 Безсоння 18,6 24,1 24,0 Диспепсія 15,5 14,8 10,5 Нежить 9,7 14,0 11,0 Блювота 7,0 12,0 11,5 Запаморочення 6,5 11,4 9, 0 Сонливість 8,0 11,0 20,5 Запор 7,7 10,3 10,0 Ажитація 6,8 10,0 18,0 Екстрапірамідна симптоматика 5,8 6,0 19,5
Підсумовуючи сказане, можна констатувати, що арипіпразол відрізняється високою ефективністю як при гострих нападах шизофренії, так і при тривалій підтримувальній терапії і має гарну переносимість. Завдяки фармакокінетичним особливостям препарату (середній період напіввиведення з організму близько 75 годин) арипіпразол можна приймати 1 раз на день незалежно від їди. Фармакокінетика препарату не змінюється залежно від віку, статі або супутніх захворювань пацієнта, проте пацієнтам похилого віку слід починати лікування з мінімальних стартових доз. Арипіпразол призначають у дозах 10-30 мг на добу при терапії шизофренії та 15-30 мг на добу при лікуванні маніакальних епізодів при біполярному розладі. Арипіпразол в основному метаболізується в печінці за допомогою 2 ізоензимів цитохрому Р-450 (СYP3A4 та CYP2D6).
При переведенні з інших нейролептиків на арипіпразол користуються методом перехресного застосування з подальшим поступовим скасуванням. Для цього необхідно на тлі прийому попереднього антипсихотика призначити арипіпразол у мінімальній стартовій дозі, потім, після досягнення ефективної дози, розпочати поступове скасування попередньої терапії. Слід мати на увазі, що при відміні седативного нейролептика може знадобитися тимчасове призначенняседативних препаратів (бензодіазепіни або антигістамінні), а при відміні нейролептика з вираженою холінолітичною дією – тимчасове приєднання антихолінергічних препаратів або антиеметичних засобів для корекції нудоти. У проведеному в США натуралістичному багатоцентровому рандомізованому відкритому 8-тижневому дослідженні, що включало 1599 амбулаторних пацієнтів, які були переведені на арипіпразол з інших атипових і традиційних нейролептиків, у 70% пацієнтів відмічено значне поліпшення стану в порівнянні з попереднім лікуванням. як препарат, кращий порівняно з попереднім. Були відмічені також незначна кількість побічних ефектів та низький рівень відмов від терапії.
Арипіпразол є першим представником нового класу атипових антипсихотиків – часткових агоністів дофаміну. Його застосування може розширити можливості лікування хворих на шизофренію як при гострих станах, так і при проведенні підтримуючої терапії. Завдяки вдалому співвідношенню високої ефективності та хорошій переносимості застосування арипіпразолу може підвищити рівень комплаентності пацієнтів та зрештою зменшити частоту загострень.