Алкалоїди, похідні тропану, їх синтетичні аналоги
До цієї групи належать солі алкалоїдів: атропіну сульфат, скополаміну гідробромід та їх синтетичні аналоги: гоматропіну гідробромід, дифенілтропіну гідрохлорид (тропацин) та троподифену гідрохлорид (тропафен). Усі вони (за винятком скополаміну) - похідні спирту тропіну. Скополамін - похідне спирту скопіна, що відрізняється від тропіну наявністю кисневого містка в положенні-6,7:
Ця група алкалоїдів та їх синтетичних аналогів належить до складних ефірів тропіну, що мають загальну формулу:
Атропін - складний ефір тропіну іd,l-тропової кислоти (I), а гіосціамін і скополамін - складні ефіриl-тропової кислоти. Дифенілтропін являє собою складний ефір дифенілоцтової (II), гоматропін - мигдальної кислоти (III), а троподифен - a-феніл-b-(n-ацетоксифеніл) пропіонової кислоти (IV):
Основним джерелом отримання атропіну є коріння скополії (Scopolia carniolica), сімейства пасльонових -Solanaceae, де дуже малі його кількості містяться поряд з гіосціаміном і скополаміном. Витягують атропін і гіосціамін з рослинної сировини у вигляді основ (після обробки розчином аміаку) органічними розчинниками (дихлоретаном, бензолом, гасом). Потім за допомогою гідроксиду натрію лівообертальний гіосціамін перетворюють на рацемат - атропін. З маткових розчинів, що залишилися, після виділення гіосціаміну отримують скополамін.
Синтез атропіну було здійснено Робінсоном у 1917 р. за наступною схемою:
Сучасний промисловий синтез атропіну має у своїй основі аналогічну схему. Джерелом отримання бурштинового альдегіду є фуран, який послідовно перетворюють на дигідро-, а потім на тетрагідропохідне:
d,l-Тропову кислоту одержуютьконденсацією етилформіату з фенілоцтової кислотою та подальшим гідруванням отриманого етилмалонату:
Потреба в скополаміну гідроброміді задовольняється одержанням його з рослинної сировини, зокрема, з насіння індійського дурману —Datura innoxia Mill., сімейства пасльонових —Solanaceae.
Синтетичні аналоги тропанових алкалоїдів одержують із тропіну, попередньо отриманого в результаті гідролізу суми тропанових алкалоїдів, виділених із рослинної сировини. Загальна схема синтезу складних ефірів:
Як вихідні продукти для синтезу гоматропіну, дифенілтропіну та троподифену беруть відповідно мигдальну, дифенілоцтову та a-феніл-b-(n-ацетоксифеніл)-пропіонову кислоту або хлорангідриди цих кислот.
За фізичними властивостями похідні тропану є білі кристалічні речовини. Наявність слабкого кремового відтінку допускається у дифенілтропіну та троподифену гідрохлоридів. Розчини атропіну сульфату та скополаміну гідроброміду мають характерну величину питомого обертання (табл. 61.1).
61.1. Властивості алкалоїдів похідних тропану та їх синтетичних аналогів
Солі тропанових алкалоїдів та їх синтетичних аналогів легко розчиняються у воді (атропіну сульфат - дуже легко), легко розчиняються в етанолі (скополаміну гідробромід - розчинний, а гоматропіну гідробромід - помірно розчинний). У хлороформі атропіну сульфат практично нерозчинний, скополаміну гідробромід дуже мало розчинний, гоматропіну гідробромід мало розчинний, а дифенілтропіну і троподифену гідрохлориди легко розчиняються. За розчинністю у хлороформі можна відрізнити природні алкалоїди від синтетичних аналогів.
По ФС справжність гоматропіну гідроброміду встановлюють за ІЧ-спектром, знятим у вазеліновому масліобласті від 3700 до 400 см -1. Він повинен повністю збігатися з малюнком спектра, що додається до ФС, смугами поглинання. Аналогічним чином ідентифікують інші похідні тропана.
Відомі спектрофотометричні методики ідентифікації атропіну сульфату в максимумах поглинання при довжинах хвиль 252, 258 і 264 нм і скополаміну гідроброміду при 251 і 263 нм (розчинник вода). Кількісне спектрофотометричне визначення з достатньою точністю виконати в УФ-області неможливо, оскільки питомий показник поглинання в цих умовах дуже низький (від 4,13 до 5,41). УФ-спектр 0,1% водного розчину гоматропіну гідроброміду в області 220-300 нм має максимуми поглинання при 252, 257 і 263 нм і мінімум поглинання при 248 нм. Розчин троподифену гідрохлориду в етанолі має максимуми світлопоглинання при 259 і 265 нм, а 0,025 М розчині гідроксиду натрію - при 294 нм. У цих умовах виконують кількісне спектрофотометрическое визначення.
Для випробування справжності та кількісного визначення похідних тропану використаний метод ГЖХ. Якісну оцінку здійснюють за відносними обсягами утримання та індексами утримання Ковача. За виконання кількісного визначення використовують внутрішній стандарт.
Методом ВЕРХ на рідинному хроматографі «Міліхром» розроблено способи ідентифікації та визначення похідних тропану у лікарських формах. Запропоновано уніфіковану методику, засновану на використанні часу утримування, коефіцієнта ємності та інших факторів.
Випробування алкалоїдів, похідних тропану та їх синтетичних аналогів здійснюють також за допомогою хімічних реакцій: гідролізу, нітрування, окислення, виявлення аніонів, нейтралізації, обумовлених наявністю в молекулах третинногоатома азоту, складно-ефірної групи, фенільного радикалу, пов'язаних неорганічних кислот.
Для випробування справжності атропіну сульфату, скополаміну гідроброміду, дифенілтропіну та троподифену гідрохлоридів використовують реакцію Віталі - Морена. Реакція заснована на їх гідролізі, нітруванні та окисленні кислот, що виділилися (при випарюванні з концентрованою азотною кислотою). При дії на залишок після випарювання спиртовим розчином гідроксиду калію та ацетону відбувається утворення забарвленого у фіолетовий колір сполуки хіноїдної структури. Схема реакції на прикладі тропової кислоти:
Дифенілоцтова кислота - складова частина структури молекули троподифену, як і тропова кислота, має ароматичні ядра, також здатні нітруватися:
Гоматропіну гідробромід не дає реакції Віталі - Морена, що дозволяє відрізняти його від інших похідних тропану.
Загальне випробування полягає в осадженні органічних основ розчинів дією гідроксидів лужних металів. Цю реакцію використовують для встановлення справжності атропіну сульфату та гоматропіну гідроброміду, основи яких мають характерну температуру плавлення. Похідні тропана можна також ідентифікуватиосаджувальними(загальноалкалоїдними) реактивами: розчином пікринової кислоти, розчином йоду, реактивами Марки, Драгендорфа та ін. При нагріванні основи атропіну з розчином сірчаної кислоти в присутності кристала дихромату калію відчувається запах бензальдегіду:
В аналогічну реакцію окислення дихроматом калію вступають гоматропіну та скополаміну гідроброміди.
Атропіну сульфат і скополаміну гідробромід на відміну від інших алкалоїдів не дають кольорових реакцій з концентрованою сірчаною або азотноюкислотою. Однак розчинn-диметиламінобензальдегіду в концентрованій сірчаній кислоті утворює з ними продукти взаємодії, що мають малинове фарбування; b-нафтол у тому ж розчиннику - зелене фарбування та флуоресценцію; гексаметилентетрамін – рожеву флуоресценцію.
Скополаміну гідробромід при окисленні молібдатом амонію в присутності хлороводневої кислоти набуває слабкого сірувато-жовтого забарвлення, інтенсивність якого посилюється при нагріванні, а потім вона переходить у темно-синю. Якщо використовувати замість хлороводневої сірчану кислоту, то синє забарвлення з'являється без попереднього нагрівання.
З розчину гоматропіну гідроброміду у воді після додавання кількох крапель 0,1 М розчину йоду випадає бурий осад полііодиду. Основа гоматропіну при нагріванні зі спиртовим розчином дихлориду ртуті утворює характерно забарвлені продукти. Дифенілтропін відрізняють від троподифена шляхом виявлення ацетоксигрупи за утворенням етилацетату, що має специфічний запах. Відбуваються послідовно спочатку реакція гідролізу (у лужному середовищі), а потім, після додавання етанолу, реакція етерифікації (у кислому середовищі):
Для виявлення троподифену гідрохлориду запропонованогідроксамова реакція. Після додавання до розчину лужного розчину гідроксиламіну, 2,5 М розчину хлороводневої кислоти і 10%-ного розчину хлориду заліза (III) з'являється вишнево-червоне фарбування.
Атропіну сульфат відчувають на наявність сульфат-іону, а дифенілтропіну і троподифену гідрохлориди - хлорид-іону. Гідроброміди скополаміну та гоматропіну дають позитивну реакцію на бромід-іон. Наявність бромід-іону в гоматропіні гідроброміді можна встановити, діючи сульфатом міді та концентрованою сірчаною кислотою. Утворюєтьсячорний осад та фіолетове фарбування рідини.
Зазначені домішки визначають також методом ТСХ на платівках Силуфол УФ-254.
Кількісне визначення похідних тропана виконують методом неводного титрування. Титрують серед безводної оцтової кислоти 0,1 М розчином хлорної кислоти (індикатор кристалічний фіолетовий). Титрування гідрохлоридів (дифенілтропіну та троподифену), а також гідробромідів скополаміну та гоматропіну проводять у присутності ацетату ртуті (II), що пригнічує дисоціацію галогенід-іонів. Так, наприклад, при визначенні дифенілтропіну гідрохлориду відбувається наступний хімічний процес:
Аналогічна схема лежить в основі кількісного визначення скополаміну гідроброміду:
Атропіну сульфат визначають без додавання ацетату ртуті (II), оскільки сірчана кислота поводиться як одноосновна кислота:
Відомі також способи визначення похідних тропану методом нейтралізації у водно-спиртовому середовищі в присутності хлороформу, який витягує основу, що утворюється в процесі титрування (індикатор фенолфталеїн). Такі способи розроблені для сульфату атропіну, гоматропіну гідроброміду. Скополаміну гідробромід можна визначати аргентометричним методом в оцтовокислому середовищі (індикатор бромфеноловий синій). Для дифенілтропіну гідрохлориду відома методика, що полягає в гідролізі, вилучення ефіром дифенілоцтової кислоти, що утворилася, і титрування останньої 0,1 М розчином гідроксиду натрію (індикатор фенолфталеїн). При цьому послідовно відбуваються такі хімічні реакції:
Атропіну сульфат, гоматропіну та скополаміну гідроброміди визначають також у водних розчинах, підкислених хлороводневою кислотою, зворотним йодометричним.методом, використовуючи реакцію утворення полііодидів.
Способи фотоколориметричного та фотонефелометричного визначення ґрунтуються на використанні кольорових та осадових реакцій з пікриновою, фосфорновольфрамовою кислотою та іншими реактивами.
Розроблено уніфіковані методики екстракційно-фотометричного визначення атропіну сульфату, гоматропіну гідроброміду, скополаміну гідроброміду, троподифену гідрохлориду у лікарських формах, галенових препаратах. Як реагент використовують метиловий помаранчевий, що утворює з похідними тропану іонні асоціати, пофарбовані в жовтий колір (l = 420-425 нм), екстраговані хлороформом. З метою скорочення тривалості виконання аналізу та кількості використовуваних реагентів застосовують субстехіометричний варіант екстракції (В.А.Карпенко).
Атропіну сульфат, скополаміну гідробромід, гоматропіну гідробромід і дифенілтропіну гідрохлорид зберігають за списком А, у добре закупореній тарі, оберігаючи від дії світла та вологи. Троподифену гідрохлорид зберігають за списком Б у сухому захищеному від світла місці.
Атропіну сульфат у дуже малих дозах (0,0005-0,001 г внутрішньо або 0,25-0,5 мл 0,1%-ного розчину при підшкірному введенні) призначають при бронхіальній астмі, спазмах кишечника, сечових шляхів. Для лікування очних захворювань атропіну сульфат та гоматропіну гідробромід використовують у вигляді 0,5-1,0%-них розчинів. Скополаміну гідробромід у малих дозах (0,00025-0,0005 г всередину або 0,5-1,0 мл 0,05%-них розчинів підшкірно) призначають як заспокійливий засіб у неврологічній практиці. В очній практиці скополаміну гідробромід призначають у вигляді 0,25% розчинів. Дифенілтропіну гідрохлорид призначають внутрішньо по 0,01 г при паркінсонізмі, спастичних парезах та паралічах, бронхіальній астмі. Троподифену гідрохлорид ввигляді 1-2%-них розчинів по 1-2 мл вводять підшкірно або внутрішньом'язово для лікування порушень периферичного кровообігу та усунення гіпертонічних кризів.