Антагоністи медіаторів алергічної реакції
H1-антигістамінні препарати. Гістаміну належить особлива роль як медіатор реакції I типу, відколи в 1937 р. Bovet і співавт. довели, що похідні етаноламіну та етилен-діаміну нейтралізують його дію. З цим спостереженням були пов'язані надії на розробку ефективних методів терапії алергічних захворювань, проте ці сполуки були токсичними для людини. Перший досвід клінічного застосування відноситься до 1942 року.
H1 та Н2-рецептори. У середині 60-х років було встановлено, що не всі відомі антигістамінні препарати можуть заблокувати ефект гістаміну. Пояснити це явище вдалося лише після відкриття 2-го рецептора для гістаміну (Н2). Стало відомо, що через Н2-рецептори впливає як на секрецію шлункового соку, так і на певні механізми імунорегуляції. Тому, обговорюючи функцію Н2-несучих Т-клітин, слід мати на увазі, що мова, мабуть, йде про клітини-супресори.
Вплив на H1- або Н2-рецептори обумовлює відносно різні прояви в тканинах. Хоча H1-рецептори впливають на скорочення м'язової тканини бронхів, активація Н2-рецепторів викликає атонію гладкої мускулатури трахей. Вплив гістаміну на капіляри (підвищення проникності) раніше приписували Н1-рецепторів. Було встановлено, що повністю запобігти цьому можна лише за умови блокади Н1 і Н2-рецепторів. При алергічних реакціях гістамін може давати як запальний, і протизапальний ефект. Дослідники вважають, що через Н2-рецептори до гістаміну можливе регулювання захисних реакцій організму, таких як вивільнення гістаміну з базофілів, виділення лізосомних ферментів, цитотоксичність, продукція ФУМ та Т-клітинна проліферація.
Вплив Н2-блокатора на алергічну реакціюзазвичай неоднозначно: з одного боку, пригнічуються характерні алергічні прояви (синергізм з H1-блокаторами при судинних реакціях та виході катехоламінів), з іншого - блокада Н2-рецепторів сприяє порушенню зворотного механізму; зв'язку та зниження катаболізму гістаміну. При шкірних пробах із гістаміном або антигеном Н1 та Н2-блокатори діють як синергісти, пригнічуючи захисну алергічну реакцію.
ЦНС-ефекти причинно пов'язані з блокадою Н-рецепторів. Згідно з сучасними уявленнями, препарати або не повинні долати бар'єр кров - ліквор, або повинні мати високу селективність щодо периферичних рецепторів. Terfenadin належить до такої групи сполук: це селективний H1-антагоніст, що не проникає через бар'єр – кров-ліквор. Вже через 1-2 години концентрація його в плазмі досягає максимуму. Період напіврозпаду становить 16-23 год, терапевтична концентрація – 2-60 мг/добу.
Astemisol діє селективно і як антагоніст у дуже високій дозі має ефект на серотонін, а також має афінітет до альфа-рецепторів. Препарат не проникає до ЦНС. Резорбція настає досить швидко (максимальна концентрація в плазмі – вже через 1 год), а елімінація має затяжний характер (період напіврозпаду понад 100 год).
Антигістамінні препарати різною мірою блокують вивільнення медіаторів з опасистих клітин, але лише деякі з них мають клінічне значення.
Клінічне застосування. При терапії антигістамінними препаратами було отримано досить несхожі результати. Примітно, що низка захворювань була викликана «одним і тим самим алергеном і зумовлена загальним імунологічним механізмом. Більш виражений лікувальний ефект відзначений при ексудативних реакціях (алергічний риніт, кропив'янка), ніж при станах,супроводжуються спазмом гладкої мускулатури (астма). При кропив'янці результативною виявилася комбінація Н1 та Н2-антагоністів. Причини ще цілком зрозумілі. Встановлено, що різні клінічні симптоми можуть бути пов'язані з активністю медіаторів. Так, при астмі гістамін діє опосередковано, водночас високі локальні концентрації цього препарату призводять до того, що антигістамінні засоби є недостатньо ефективними.
При анафілактичному шоці більш важливе значення мають лікувальні заходи щодо відновлення функції органів, ніж призначення антигістамінних засобів. Ці препарати ефективні при алергічному риніті та нерезультативні при лікуванні бронхіальної астми. Курс антигістамінної терапії позитивно впливає лише на стан слизової оболонки носа, якщо у хворих на поліноз поєднуються симптоми риніту та астми. Відомий клінічний досвід лікування даними препаратами кропив'янки, набряку Квінке, алергії шлунково-кишкового тракту. Описані випадки, коли у хворих на атопічний дерматит та екзему зникали неприємні відчуття сверблячки. Тим не менш, деякі форми клінічних проявів не піддаються лікуванню антигістамінними засобами.
Дозування, способи введення та тривалість застосування антигістамінних препаратів. Доза залежить від виду препарату, способу його введення та від індивідуальних особливостей організму хворого. Особлива ретельність необхідна для призначення медикаменту дітям.
Препарат зазвичай приймають внутрішньо після їди. Ефект реєструється вже через 15-30 хв і зберігається близько 4-6, іноді до 12 год. Випускаються драже пролонгованої дії (подвійна доза, 24 год). Підшкірне введення, як правило, виключено через досить виражену місцеву реакцію. У ряді випадків препарати використовують як зовнішнєзасіб у вигляді желе при відчуттях сверблячки, проте слід побоюватися розвитку контактної сенсибілізації. Широко застосовують місцеву обробку слизових оболонок носа чи очей.
Вибір препарату, комбінована терапія. Основне завдання – вибір оптимального виду антигістамінної терапії для даного хворого. Враховують супутній ефект медикаменту. Так, один з антигістамінних препаратів – Atholoxamin – має сильну седативну дію. У тих випадках, коли необхідний одночасно ефект транквілізаторів, використовують Hydroxyzin. При алергічному риніті проводять щоденний курс терапії. Позитивні результати при лікуванні бронхіальної астми були отримані за допомогою препаратів, які мають спазмолітичні та антихолінергічні властивості.
Побічна дія. Іноді у хворих відзначають такі симптоми, як неспокій, тремор, головний біль та безсоння. Описано випадки шлунково-кишкових захворювань, втрати апетиту, тахікардії. Через можливу тератогенну дію не можна призначати, наприклад, Chlorcyclicin при вагітності. Необхідно пам'ятати і про токсичну дію деяких препаратів. У випадках інтоксикації проводять симптоматичне лікування.
Трітокілін. З відкриттям блокаторів гістидиндекарбоксилази виник новий підхід до терапії алергічних захворювань. Під впливом цього ферменту відбувається перетворення гістидину на гістамін. Пригнічення активності ферменту призводить до пригнічення цього процесу і тим самим зниження продукції медіаторів алергічної реакції. Експериментальні та клінічні дослідження показали, що зазначеною властивістю блокатора мають похідні Tritoquilin. Так як ці сполуки в більш строгому сенсі надають профілактичний вплив, їх рекомендують насамперед при рецидивному перебігу захворювання.Позитивні результати слід очікувати у випадках, коли гістамін має патогенетичне значення. Названі препарати успішно використовують при риніті, харчовій алергії, крім того, описані випадки лікування екземи, атонічного дерматиту та мастоцитозу. Поряд із цим препарати знижують активність тест-реакції негайного типу.
Антагоністи інших медіаторів алергічної реакції. За допомогою сучасних методів були синтезовані речовини з широким спектром блокуючої дії, наприклад, ципрогептадин і Homochlocyclicin. Ципрогептадин має протигістамінну активність (блокує адренергічні рецептори), але водночас є сильною антисеротоніновою речовиною. Зазначені препарати успішно використовують при лікуванні бронхіальної астми, алергічного риніту, кропив'янки і сверблячих дерматозів.
За допомогою ацетилсаліцилової кислоти, амідопірину та атропіну можна блокувати ефект брадикініну.
Антагоністи лейкотрієнів. Особливі надії пов'язують із антагоністами похідних арахідонової кислоти. Як в експерименті, так і в дослідах in vitro було продемонстровано дію FPL 55712 як блокатор рецепторів для лейкотрієну. Йдеться про DNCG-подібне з'єднання. Воно слабко резорбується, і після внутрішньовенної ін'єкції період напіврозпаду становить лише 1-2 хв. У цьому випадку, коли його використовують у формі аерозолю, блокується індукований алергеном ефект (порушення бронхіального кліренсу), що не є цілком результативним при обструкції бронхів. Подібна дія має LV 171883, але добре резорбується і має тривалий період напіврозпаду. Відомий також цілий ряд антагоністів фактора активації тромбоцитів (ФАТ), медіаторів та запобігання впливу медіаторів на органи (наприклад, на гладку мускулатуру судин або бронхів).
Адренергічна стимуляція та рецептори. Вплив на симпатичну або адренергічну нервову систему може спричинити ефект збудження або гальмування. У легенях, головному мозку, черевній порожнині, шкірі та на слизовій оболонці це викликає звуження судин, у міокарді – розширення. На підставі даних спостережень Cannon припустив, що ці процеси мають бути опосередковані двома різними речовинами: стимулятором – Sympathin Е та інгібітором – Sympathin I.
Клінічне застосування. Найважливіше з'єднання - адреналін, впливаючи на бронхи та стінки судин, може практично нейтралізувати ефект гістаміну. За певних фізіологічних умов грає роль антагоніста. Адреналін і сьогодні має значення для клінічної практики. При лікуванні астми шляхом стимуляції бета-рецепторів він має спазмолітичну дію в бронхах, а стимулюючи альфа-рецептори, призводить до зменшення набряку слизової оболонки. Поряд з цим адреналін викликає супутні ускладнення (почуття страху, занепокоєння, серцебиття, тахікардія, тремор, запаморочення), проте вони виявляються лише у виняткових випадках і загалом нешкідливі. До недоліків адреналіну слід також віднести короткий період його дії, лише препарат в масляному розчині дає пролонгуючий ефект.
Ізадрин (ізопреналін, ізопротеренол) - найбільш сильний з усіх відомих стимуляторів бета-адренорецепторів; широко застосовують при лікуванні астми, перш за все він усуває бронхоспазм.
Препарати, що не належать до катехоламінів, звільняють норадреналін на закінчення адренергічних симпатичних нервових волокон, частково шляхом прямого впливу на ефекторні клітини. Співвідношення між механізмами прямої та непрямої дії неоднакове за різних умов. Найбільш відомі представникицієї групи сполук - ефедрин, псевдоефедрин і Метохфенамін.
Ефедрін як препарат, який отримується з Ephedra vulgaris, вже давно відомий у народній медицині. На відміну від адреналіну, він активний при пероральному прийомі. Ефедрін має пролонговану дію, тому його призначають при тривалих неускладнених явищах бронхоспазму. Позитивні клінічні результати отримані під час лікування алергічного риніту: швидке звуження судин при місцевому введенні ефедрину. Супутні ускладнення: почуття страху, нервозність, сонливість, біль голови, серцебиття.
Мезатон – це насамперед стимулятор альфа-адренорецепторів. В алергології його застосовують переважно для зняття набряку слизової оболонки носа. У поєднанні із стимуляторами бета-адренорецепторів (наприклад, із ізадрином) його призначають хворим на бронхіальну астму. Це найважливіший представник групи сполук, до яких належать Tetrahydrozoline, галазолін, нафтизин. Недолік цих препаратів у тому, що вони зумовлюють зворотну гіперемію, що обмежує термін їх застосування.
Поряд із зазначеними симпатоміметиками широко використовується ще цілий ряд препаратів, в основному для лікування бронхіальної астми та алергічного риніту. Серед відносно нових сполук слід назвати Isotharin, Metaproterenol, Fenoterol та Albuterol, Procaterol та ін.
Препарати, що пригнічують реакцію вивільнення медіаторів. Цю роль виконують бета-адренергетики та похідні теофіліну, проте головне регулювальне значення має рівень цАМФ. Механізм реалізації клітинного ефекту недостатньо зрозумілий. Інші сполуки цікаві переважно для експериментальних досліджень.
Келлін, синтезований у 50-ті роки, був призначений для лікування астми. Справді,його спазмолітична дія не викликає сумніву. Однак через побічні явища препарату, особливо через нудоту та блювання при високих дозах, клінічне значення його невелике.
Застосування кромолін-натрію дозволяє виключити ці супутні ускладнення. При внутрішньовенній ін'єкції препарат швидко виділяється з організму у незміненому вигляді з періодом напіврозпаду у плазмі 4-7 хв. При введенні його через дихальні шляхи поглинається лише 10% його кількості та також у незміненому вигляді виводиться із сечею.
Клінічне застосування. Позитивні результати отримані під час лікування екзогенно-алергічної форми бронхіальної астми. При постановці провокаційного тесту із введенням надлишкових доз алергену через дихальні шляхи у хворих реєстрували зниження алергічної реакції. Поліпшення стану хворих спостерігали і під час лікування алергічного риніту. В окремих випадках препарат надавав сприятливий вплив на хворих з алергічним альвеолітом. При призначенні більш високих доз отримано позитивний ефект при лікуванні шлунково-кишкової форми алергії та коліту.
Ускладнення зустрічаються щодо рідко і представлені передусім місцевими симптомами (бронхоспазм). Ще рідше спостерігають інфільтрацію легень, набряк Квінке, кропив'янку та контактний дерматит чи навіть анафілактичні реакції.
У клінічній практиці широко використовують низку речовин групи хромонов.
Кетотифен, похідний від бензоциклогептатиофена порівняно з DNCG, швидко і повністю резорбується і активний при пероральному прийомі. Максимальна концентрація в сироватці реєструється через 2-3 години. Елімінація слід з періодом напіврозпаду 16-20 годин. Його клінічна дія проявляється через ряд додаткових ефектів:
- блокада вивільнення лейкотрієнів тащонайменше гістаміну (дані отримані на експериментальних морських свинках та при дослідженні легкої людини);
- ослаблення ФАТ-індукованих ефектів;
- Компенсація недостатньої регуляції бета-рецепторів.
Були отримані позитивні результати при лікуванні алергії респіраторного тракту та харчової алергії. Клінічний ефект отримано при лікуванні хворих, які страждають на алергію респіраторного тракту.