Антиестрогени та їх ефекти
Речовини, що маютьантиестрогенну активність, можна розділити на дві групи: чисті антиестрогени та сполуки, що мають властивості як агоністів, так і антагоністів естрогену. Тамоксифен - антиестроген, що використовується як хіміопрофілактичний препарат і як гормональний терапевтичний препарат для лікування раку молочної залози, має інгібуючу дію на естрогенові рецептори (ЕР).
Як не парадоксально, але тамоксифен виявляє естрогенну активність у тканинах матки, і саме цей тканинноспецифічний естрогенний ефект обумовлює зростання ризику розвитку раку матки при тривалій терапії тамоксифеном. Ралоксифен, який є його бензотіофеновим аналогом, виявляє свою антиестрогенну дію як у тканинах молочних залоз, так і в тканинах матки. І тамоксифен, і ралоксифен мають естрогеноподібну дію на тканини, що не належать до репродуктивної системи, наприклад на кісткову тканину, серце та легені.
Тамоксифенконкурує з естрогеном за зв'язування з рецепторами. Через те, що естрогензв'язуюча активність естрогенових рецепторів (ЕР) у кілька разів вища, ніж тамоксифензв'язувальна, для терапевтичного ефекту необхідно створити в організмі концентрацію тамоксифену, яка в кілька разів перевищує концентрацію естрогену. Якою буде дія тамоксифену – агоністичним чи антагоністичним – залежить від наявності різноманітних промоторних елементів у певному типі клітин. Зв'язування естрогену з рецептором призводить до активації обох доменів транскрипційних, тобто. TAF-1 та TAF-2.
Агонізмтамоксифенупроявляється за рахунок активації TAF-1, а антагонізм - за рахунок здатності інгібувати естрогензалежну активацію TAF-2. Лігандзв'язувальні ділянки для естрогену та антиестрогенів не ідентичні, томузв'язування тамоксифену з рецептором викликає такі конформаційні зміни, які перешкоджають взаємодії з естроген-асоційованими протеїнами, а також модулює транскрипційну активність.
Крім того,тамоксифенактивує ЕР-опосередковану індукцію промоторів, регульованих ділянкою TAF-1, що пояснює його естрогенний ефект в ендометрії - тканини, в якій активність TAF-1 дуже висока. В інших тканинах, наприклад тканини молочної залози, транскрипційна активність TAF-1 невелика. Звідси зрозуміло, чому антиестрогени не впливають на TAF-1-опосередковану транскрипцію. Правда, ралоксифен може активувати естрогенчутливі гени за рахунок елемента відгуку, відмінного від ГСЕ.
Чистіантиестрогени— похідні естрадіолу з приєднаним гідрофобним бічним ланцюгом у положенні 7. До них відносяться ICI 164384 та ICI 182780 (фульвестрант). Зв'язування з чистими антиестрогенами може просторово змінювати процес димеризації і таким чином перешкоджати зв'язуванню з ДНК. Більш того, ці речовини збільшують інтенсивність розпаду рецепторів і пригнічують ЕР-опосередковану транскрипцію за рахунок переважного зв'язування з корепресорами, що теж робить внесок у їх антиестрогенну активність.