Антиестрогени - тамоксифен

Тамоксифен— лікарський засіб для лікування раку молочної залози, що є синтетичним трифенілетиленом. Препарат дає суттєвий паліативний ефект та викликає регресію пухлини при запущеному метастатичному захворюванні у ER-позитивних жінок, забезпечує потенційно куративний ефект, якщо його застосовують як ад'ювантний засіб у ER-позитивних жінок та для профілактики раку молочної залози у жінок групи високого ризику.

Тамоксифенмає змішані властивості антагоніста і агоніста естрогенів, тобто. є частковим агоністом. Він блокує активацію ER естрогеном та сприяє його міцній асоціації, запобігаючи повторній сигналізації. Це призводить до зниження рівня трансформуючого фактора росту (TGF) а, зупинки клітинного циклу в середині G1, зниження клітинної проліферації, придушення ефекту інсуліноподібного фактора росту (IGF) 1 і підвищення рівня TGF-p, антипроліферативного білка. Зменшуючи проліферацію епітелію молочної залози, тамоксифен разом з тим підвищує проліферацію ендометрію, знижує або запобігає втраті мінералів з кісток, пов'язану зі скасуванням естрогенів, і створює сприятливий профіль холестеролу в печінці у жінок, що менструюють.

Тамоксифенметаболізується в печінці, перетворюючись на 4-гідрокситамоксифен (у 50 разів афінніший до ER, ніж тамоксифен), тамоксифен-N-оксид і N-десметилтамоксифен (обидва так само активні, як тамоксифен). Т1/2 тамоксифену тривалий, стаціонарний рівень встановлюється лише через 4-12 тижнів. Елімінація здійснюється шляхом кон'югації з глюкуронідом та екскреції з жовчю. Клінічна доза становить 20 мг щоденно. Прийом тамоксифену продовжують, поки захворювання прогресує, > 5 років як ад'ювантна терапія. При запущеномуПрогресуюче захворювання припинення прийому тамоксифену може призвести до парадоксальної регресії пухлини. Ймовірно, дисбаланс між cis- та trans-формами 4-гідрокситамоксифену може спричинити естрогенну стимуляцію, що сприяє зростанню пухлини.

Тамоксифенмає кілька побічних ефектів, включаючи рідкісне виникнення раку ендометрію та тромбоз вен. У жінок у передменопаузі препарат спричиняє припинення овуляції, а в деяких із них проявляються менопаузальні ознаки.

залози

Інгібітори ароматази

Ужіноку постменопаузі в крові персистує естроген внаслідок перетворення на естрон андростенедіону та тестостерону надниркових залоз у периферичних тканинах. Ароматаза - гемсодержащий фермент, що гідроксилює стероїди в позиції С19. Ароматазу зараховано до сімейства CYPC19. У жінок у передменопаузі фолікулостимулюючий гормон посилює ароматазну активність яєчників у клітинах капсули (теки), під впливом лютеїнізуючого гормону (LH) рівень субстрату (андростенедіону) у гранульозних клітинах зростає, а рівень естрадіолу підвищується при овуляції в 10. У 70% випадків раку молочної залози присутній підвищений рівень ароматазної активності, можливо, відповідальний за рівень естрогену, який може бути в 4-5 разів вище у трансформованих клітинах порівняно з нетрансформованими.

Буловиявлено, що аміноглутетимід, отриманий спочатку як антиконвульсивний засіб, інгібує 18-гідроксилування стероїдів, відщеплення бічних ланцюгів холестеролу та викликає симптоми та ознаки глюкокортикостероїдної недостатності. Це спостереження було покладено основою способу позбавлення злоякісних клітин молочної залози вторинних джерел естрогенів. Одночасно вводили гідрокортизон. Приблизно 30%пацієнтів та у 50% ER-позитивних пацієнтів ефективним був аміноглутетимід. Серед пацієнтів, організм яких реагував на тамоксифен, у 50% була відповідь на аміноглутетімід порівняно з 25% пацієнтів, у яких препарат був неефективним. Основними побічними ефектами були висип, лихоманка та летаргія. Оскільки аміноглутетимід інгібує опосередковане CYP450 гідроксилювання, може мати місце взаємодія з багатьма іншими ліками, включаючи варфарин та теофілін. Ініціальний Т1/2, що дорівнює 12 год, знижується до 7 год через 6 тижнів лікування внаслідок індукції ферментів.

Розробленіінгібітори ароматази другого та третього поколінь. Суїцидні препарати конкурують за активні ділянки ароматази та алкілюють їх. Такими ліками є екземестан. Його можна приймати внутрішньо, і його активність можна порівняти з такою аміноглутетіміда при меншій кількості побічних ефектів. Анастрозол та летрозол – нестероїдні конкурентні інгібітори етапів гідроксилювання CYP450 третього покоління. Обидва мають однакову з гестагенними засобами активність як терапевтичні засоби другої лінії, що мають сприятливий ефект на виживання і мають кращий профіль побічних ефектів. Анастрозол і летрозол можна порівняти з тамоксифеном як терапевтичні засоби першої лінії, що рідше викликають венозну тромбоемболію. Їх застосовують перорально 1 раз на день.

Фульвестрантє агоністом рецепторів естрогенів, що зв'язується з ER конкурентним способом з афінністю, порівнянною з такою естрадіолу, і викликає знижувальну регуляцію ER в злоякісних клітинах молочної залози. Препарат можна вводити перорально, внутрішньовенно або внутрішньом'язово, він має дуже тривалий Т1/2 (40 діб). Основні побічні ефекти фульвестранту - нудота, блювання, головний біль, біль у спині таприпливи крові.