Цефалоспорини спектр активності, напрями клінічного застосування

Зміст

- хімічна структура цефалоспоринів

- механізм дії цефалоспоринів

- механізми формування резистентності до цефалоспоринів

- Цефалоспорини 1-го покоління

- цефалоспорини 2-го покоління

- цефалоспорини 3-го покоління

- цефалоспорини 4-го покоління

- Побічні ефекти цефалоспоринів

- Список використаної літератури

Створення та впровадження в клінічну практику антибіотиків класу цефалоспоринів стало, безумовно, однією з найважливіших подій в історії хіміотерапії бактеріальних інфекцій. В даний час очевидно, що по ряду найважливіших параметрів: спектру антибактеріальної дії, фармакокінетиці, безпеки та ін, цефалоспорини перевершують антибіотики багатьох інших класів, чим і пояснюється їх статус антибактеріальних засобів, що найбільш широко застосовуються в багатьох країнах світу.

Народження цефалоспоринів справедливо пов'язують з роботами G.Brotzu, який припустив на початку 40-х років, що періодичне самоочищення стічних вод у Сардинії обумовлено інгібуючою активністю спеціальних мікроорганізмів. У 1945 р. йому вдалося виділити гриб Cephalosporium acremonium (нині іменований Acremonium chrysogenum), який мав виражену антибактеріальну активність по відношенню до грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Наступним етапом (з 1955 по 1962 р.) стало детальне вивчення С.acremonium робочими групами H.Florey та E.P.Abraham. З продуктів обміну речовин цього гриба вдалося виділити бактерицидну субстанцію - цефалоспорин С, яка стала вихідною речовиною для отримання 7-аміноцефалоспоранової кислоти - структурної основи цефалоспоринів.

У 1962 р.у клінічну практику було введено перший антибіотик класу цефалоспоринів – цефалоридин, проте широке клінічне застосування цефалоспоринів розпочалося лише наприкінці 70-х років. В даний час налічується понад 50 цефалоспоринів (мал. 1), тому немає нічого дивного в тому, що лікар зазнає чималих труднощів при виборі потрібного препарату відповідно до показань. У зв'язку з цим метою цієї лекції є об'єктивна оцінка можливостей цефалоспоринів у сучасній клінічній практиці.

Рис.1. "Дерево" цефалоспоринів (за Periti, 1996)

Хімічна структура цефалоспоринів

Цефалоспорини є біциклічними сполуками, що складаються з бета-лактамного та дигідротіазинового кілець. Обидва кільця складають 7-аміноцефалоспоранову кислоту (7-АЦК) - загальне ядро молекули цефалоспоринів. При цьому модифікація хімічної структури 7-АЦК супроводжується суттєвими змінами властивостей (антибактеріальної активності, параметрів фармакокінетики та ін.) відповідної сполуки (рис. 2).

(за W. Graninger, 1994)

Механізм дії цефалоспоринів

Антибактеріальна активність цефалоспоринів, як і інших бета-лактамних антибіотиків, принаймні частково зумовлена гальмуванням синтезу пептидоглікану - структурної основи мікробної стінки. Пептидоглікани є довгими полісахаридними ланцюгами зі своєрідною сітчастою просторовою конформацією, в яких чергуються залишки N-ацетилглюкозаміну (NAG) і N-ацетилмурамінової кислоти (NAM). NAG- та NAM-пентапептидні залишки пептидогліканів синтезуються в цитоплазмі мікробної клітини і транспортуються через цитоплазматичну мембрану. Далі ці залишки вбудовуються в існуючу пептидогліканну мережу (у процесі зростання та поділуклітини) за участю різних ензимів – транспептідаз, карбоксипептідаз, ендопептідаз. Власне, ці ензими, що знаходяться в цитоплазматичній мембрані, є місцем реалізації антибактеріальної активності (мішенями) бета-лактамних антибіотиків, у тому числі цефалоспоринів; вони отримали назву "пеніцилінзв'язуючі білки" (penicillin-binding proteins - РВР). Внаслідок утворення "тривалого" ковалентного зв'язку бета-лактамного антибіотика та РВР останні інактивуються. При цьому ефект бета-лактамного антибіотика, що призначається, залежить від того, які РВР інактивуються і яку роль вони грають у синтезі пептидоглікану і виживанні мікробної клітини. Важливо також підкреслити, що бактерицидний ефект цефалоспоринів реалізується тільки в процесі росту і розмноження мікроорганізмів, тоді як клітини, що "спокоюються", невразливі для дії антибіотиків.

Механізми формування резистентності до цефалоспоринів

Стійкість мікроорганізмів до дії цефалоспоринів може бути пов'язана з одним із таких механізмів: а) видозміною (модифікація) РВР зі зниженням афінності (спорідненості) до них цефалоспоринів; б) гідролізною інактивацією антибіотика (бета-лактамазами); в) порушенням проникності зовнішніх структур мікробної клітини для антибіотика та утрудненням його зв'язування з "мішенню" - РВР.

У грампозитивних мікроорганізмів цитоплазматична мембрана відносно порізна і безпосередньо прилягає до пептидогліканного матрикса, у зв'язку з чим цефалоспорини досить легко досягають РВР. На противагу цьому, зовнішня мембрана грамнегативних мікроорганізмів має суттєво більш складну "конструкцію": складається з ліпідів, полісахаридів і білків, що є перешкодою для проникнення цефалоспоринів у периплазматичне.простір мікробної клітини (рис. 3). Цефалоспорини "проходять" крізь зовнішню мембрану мікробної клітини через звані поринові канали. У зв'язку з цим очевидно, зменшення проникності поринових каналів може призвести до формування антибіотикорезистентності.

Рис.3. Схема будови бактеріальної стінки грамнегативних мікроорганізмів

(за P.A.James, 1996)

Зниження спорідненості РВР до бета-лактамних антибіотиків розглядають як провідний механізм формування резистентності Neisseria gonorrhea та Streptococcus pneumoniae до пеніциліну. Метицилінрезистентні штами Staphylococcus aureus (MRSA) продукують РВР2 (РВР2а), які характеризуються значним зниженням афінності до пеніциліну зарезистентних пеніцилінів і цефалоспоринів. Здатність цих "нових" РВР2а до заміщення есенціальних РВР (з більш високою спорідненістю до бета-лактамів) зрештою призводить до формування стійкості MRSA до всіх цефалоспоринів.

Однак об'єктивно найбільш клінічно значущим механізмом розвитку стійкості грамнегативних бактерій до цефалоспоринів є бета-лактамаз. Ці антиактивні антибіотики ензими кодуються хромосомами або плазмідами (плазміди - фрагменти позахромосомної ДНК, які розмножуються всередині бактерій). Бета-лактамази широко поширені серед грамнегативних мікроорганізмів, а також продукуються рядом грампозитивних бактерій (стафілококи). Зв'язування бета-лактамази з бета-лактамним антибіотиком каталізує гідроліз "критичного" амінного зв'язку лактамного кільця, що призводить до інактивації антибіотика.

Грампозитивні мікроорганізми вивільняють бета-лактамази безпосередньо в навколишній позаклітинний простір. При цьому відомо, що більшість цефалоспоринів (завиключенням, мабуть, цефалоридину) досить стійко до гідролізуючої дії стафілококової бета-лактамази. У зв'язку з цим антистафілококова активність цефалоспоринів залежить головним чином від їх спорідненості до есенціальних стафілококових РВР. Так, наприклад, цефаміцини та цефтазидим, будучи досить бета-лактамазостабільними, демонструють низьку антистафілококову активність внаслідок низької спорідненості до РВР S.aureus.

Бета-лактамазна резистентність грамнегативних бактерій до цефалоспоринів має складніший характер. У цих мікроорганізмів бета-лактамази "укладені" у периплазматичному просторі. Важливо наголосити, що підвищення продукції бета-лактамаз або новоутворення ензимів з підвищеною спорідненістю до антибіотика є основною причиною поширення цефалоспоринрезистентних штамів серед грамнегативних мікроорганізмів. При цьому високий рівень продукції TEM-I або SHV-I* (Найчастіше в назвах бета-лактамаз враховуються основні субстрати-антибіотики, прізвища дослідників або пацієнтів. Так, наприклад, термін "ТЕМ" стали використовувати для позначення плазмідних ензимів, спочатку виділених з мікроорганізмів у хворого Temorina, a SHV - англомовна абревіатура терміну "сульфгідрильна варіабельність"), двох найбільш часто зустрічаються бета-лактамаз бактерій сімейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella pp. ), асоціюється з формуванням резистентності не тільки до пеніцилінів - інгібіторів бета-лактамаз, але і до цефалотину, цефамандолу, цефоперазону.

Окремі представники сімейства Enterobacteriaceae (Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia spp.), а також Pseudomonasaeruginosa демонструють здатність до продукції "індуцибельних" хромосомних цефалоспориназ, що характеризуються високою спорідненістю до цефаміцинів та цефалоспоринів 3-го покоління. Індукція або стабільне "дерепресування" цих хромосомних бета-лактамаз у період "тиску" (застосування) цефаміцинів або цефалоспоринів 3-го покоління призведе до формування резистентності до всіх доступних цефалоспоринів. Поширення даної форми резистентності збільшується у випадках лікування інфекцій, передусім викликаних Enterobacter cloaceae та Pseudomonas aeruginosa, цефалоспоринами широкого спектра дії.

Останнім часом були відкриті і так звані бета-лактамази розширеного спектра дії, що кодуються плазмідами (extended-spectrum beta-lactamases - ESBL). ESBL походять з ТЕМ-1, ТЕМ-2 або SHV-1 внаслідок точкової мутації в активному центрі ензимів та продукуються переважно Klebsiella pneumoniae. Продукція ESBL асоціюється з високим рівнем резистентності до азтреону та цефалоспоринів 3-го покоління – цефтазидиму та ін. (табл. 1).