Дефіцит мелатоніну як причина гормонально-метаболічних порушень у чоловіків uMEDp
- КЛЮЧОВІ СЛОВА: андрологія, ожиріння, мелатонін
Поширеність порушень сну нині у популяції сягає 80–95%. Щороку брак сну відчувають від 1/3 до 1/2 населення, а 10–15% людей безсоння є клінічно значущою проблемою, різко знижує якість життя [1].
Незважаючи на те, що на інсомнію страждають переважно жінки (50%), її частота серед чоловіків також досить висока і досягає 25% [2]. Вважається, що здебільшого порушення сну люди відзначають після 50–60 років. Проте сьогодні частота порушень сну прогресує в осіб молодого та середнього віку, які ведуть нічний спосіб життя [3].
Життя у мегаполісах негативно впливає на кількість та якість нічного сну. Не дивно, що городяни страждають від безсоння набагато частіше, ніж мешканці сільської місцевості. Це з дезорганізацією циркадіанних добових ритмів сну і неспання.
Причин порушень сну досить багато. Як правило, інсомнія супроводжує психічні захворювання, а також захворювання центральної нервової системи, дихальну або серцеву недостатність, серцево-судинні захворювання, депресії і тривожний синдром [4, 5]. Порушення сну у різному вигляді характерні і для цілого ряду ендокринологічних захворювань, таких як дефіцит статевих гормонів, гіпотиреоз, дефіцит гормону росту, гіперпролактинемія, ожиріння.
Останнім часом зростає інтерес до фізіологічних ефектів гормональної регуляції системи «сон – неспання», зокрема до гормону епіфіза (шишковидної залози) мелатоніну. Мелатонін є одним із ключових медіаторів впливів епіфіза на ендокринну, імунну та інші системи організму, включаючирегуляцію системи "сон - неспання", тому він отримав назву "гормон сну" [6, 7].
Клінічна ендокринологія мелатоніну
Мелатонін – індольний гормон епіфіза. За хімічною структурою (N-ацетил-5-метокситриптамін) він схожий на серотонін, без якого синтез мелатоніну різко утруднений або зовсім неможливий [6, 7].
Рецептори до мелатоніну представлені типами 1A та 2A. Рецептори типу 1А розташовані в супрахіазматичних ядрах гіпоталамуса, які називають «генами годинників», у передній частці гіпофіза, артеріях та клітинах імунної системи, рецептори типу 2А – у сітківці ока та клітинах головного мозку.
Інформація про зовнішню освітленість досягає епіфіза багатокомпонентним шляхом. Після трансформації в нервовий імпульс сигнал від фоторецепторів сітківки по аксонах гангліозних клітин у вигляді ретино-гіпоталамічного тракту досягає супрахіазматичних ядер гіпоталамуса, звідки «надходить команда» до початку синтезу та секреції мелатоніну в епіфізі. Таким чином, украй необхідною фізіологічною умовою для адекватного синтезу та секреції мелатоніну в епіфізі є зовнішній світловий режим. Він виступає в ролі тригера для епіфіза, що секретує мелатонін, який прямо впливає на центри сну – неспання та ендогенний циркадний водій ритмів організму (рис. 1) [8].
Пік концентрації мелатоніну посідає нічний час (максимум на 2.00–4.00), а протягом доби спостерігається певний розкид фізіологічних значень мелатоніну. Так, якщо в нічний час рівень мелатоніну становить 52,3-149,4 пг/мл, то вранці він знижується до 7,9-15,0 пг/мл, вдень падає ще більше - менше 4,9 пг/мл, а надвечір (22.00–24.00) піднімається до 8,0–19,0 пг/мл, знову досягаючи фізіологічного піку в нічний час (циркадіані ритми секреції)мелатоніну).
Мелатонін має наступні фізіологічні ефекти: гіпногенний;
антиоксидантним та мітохондріально-протективним;
метаболічним (ліполітичним та гіпоглікемічним). На тлі секреції мелатоніну знижується концентрація глюкози та підвищується рівень інсуліну в сироватці крові, а дефіцит мелатоніну супроводжується ожирінням та інсулінорезистентністю;
антисаркопенічним. За допомогою регуляції метаболізму глюкози та інсуліну, а також за рахунок синергізму з тестостероном та гормоном D надає виражену анаболічну дію на м'язову тканину, запобігаючи її кількісному та якісному дефіциту – саркопенію;
Фізіологічні ефекти мелатоніну універсальні, тому будь-який дефіцит мелатоніну супроводжується не лише кількісними та якісними порушеннями сну на тлі посилення окислювального стресу, а й прогресуванням більшості асоційованих із віком захворювань. Серед них можна виділити віковий гіпогонадизм, ожиріння, інсулінорезистентність, цукровий діабет 2 типу, ноктурію, ендотеліальну дисфункцію. Крім того, прискорюється біологічне старіння людини та незалежно від інших причин підвищуються ризики розвитку онкологічних захворювань (рис. 2) [15, 16].
Різноманітність негативних (крім порушень сну) системних наслідків дефіциту мелатоніну пояснюється його тісною взаємодією з іншими гормонами, які загалом регулюють практично всі функції клітин та органів. Гормональний дисбаланс, характерний для людини, що старіє, призводить до цілого спектру асоційованих з віком захворювань (рис. 3) [17].
Діагностика дефіциту мелатоніну в сучасній андрологічній практиці
Мелатонін-дефіцитні стани не тільки проявляються порушеннями нічного сну, а й вкрайнегативно впливають на чоловіче здоров'я загалом. Вони ініціюють або посилюють клінічний перебіг усіх соматичних патологій, здатних у свою чергу призвести до дефіциту тестостерону у будь-якому віці. Так замикається порочне коло патогенезу більшості соматичних та асоційованих із віком захворювань у чоловіків [17, 18]. У зв'язку з цим дуже важливо своєчасно діагностувати порушення сну у чоловіків із будь-якою патологією, включаючи андрологічні захворювання. При зборі анамнезу завжди слід запитувати чоловіка про тривалість та якість нічного сну. Здоровий чоловік повинен добре спати ночами протягом не менше семи-восьми годин, не прокидаючись, у тому числі він не повинен вставати, щоб здійснити нічне сечовипускання [17, 18].
Сьогодні з'явився новий унікальний спосіб точної лабораторної діагностики дефіциту мелатоніну, що ґрунтується на обчисленні рівня його вільної фракції у слині (стероїдний профіль у слині). Цей метод дозволяє встановити вільні фракції не тільки мелатоніну, але й інших стероїдних гормонів (вільного тестостерону, кортизолу, кортизону, прогестерону, дегідроепіандростерону, андростендіону) та відрізняється високою точністю вимірювання. Рівень вільного мелатоніну найкраще визначати у нічний час – під час фізіологічного піку його секреції епіфізом (таблиця) [17].
Деякі окремі питання: симптоми дефіциту мелатоніну та можливості його патогенетичної корекції
Дефіцит мелатоніну та ожиріння
Мелатонін має виражені жиромобілізуючі та знижують вагу ефекти, що забезпечуються різними механізмами:
активацією синтезу енергії у мітохондріях;
регуляцією гена інсулінового рецептора, що забезпечує нормальний метаболізм глюкози;
участю в активаціїсекреції гонадотропінів у гіпофізі, що призводить до правильного вироблення тестостерону – основного жироспалюючого гормону у чоловіків;
участю в метаболізмі серотоніну та гормону D, без яких неможлива підтримка нормальної будови тіла [19, 20].
Дефіцит мелатоніну та глікемічний профіль
За результатами експериментальних досліджень, мелатонін вкрай необхідний синтезу, секреції та активації інсуліну. Мелатонін також регулює експресію генів основних внутрішньоклітинних переносників глюкози – білків GLUT4 – та активує G-протеїн мембранний рецептор, фосфорилювання якого забезпечує нормальну роботу інсулінового рецептора [21]. Крім того, мелатонін є потужним мітохондріальним протектором, тому його дефіцит асоціюється зі зниженням синтезу енергії та уповільненням процесів метаболізму, що призводять до ожиріння.
Деякі дані свідчать про призначення препаратів мелатоніну для підтримки метаболічного здоров'я в цілому [21]. Гіперглікемія та інсулінорезистентність призводять до збільшення синтезу вільних радикалів кисню в мітохондріальному ланцюзі переносу електронів. Вільні радикали змінюють активність гена рецептора інсуліну, що може спровокувати розвиток атеросклерозу, серцево-судинних захворювань, нефропатії, ретинопатії, нейропатії. Застосування препаратів мелатоніну сприяє зниженню частоти діабетичних ускладнень шляхом нейтралізації вільних радикалів кисню, таким чином нормалізуючи антиоксидативний баланс у бета-клітинах підшлункової залози та захищаючи їх від окислювального стресу [22].
Дефіцит мелатоніну та онкогенез
Ще 30 років тому було виявлено порушення синтезу мелатоніну в онкологічних хворих [26]. Сьогодні переконливо доведено, щомелатонін за рахунок свого потужного антиоксидатного та протизапального ефекту може розглядатися як один з активних антиканцерогенних та онкостатичних ендогенних субстанцій. Останні перешкоджають процесам проліферації та неоангіогенезу, характерним для більшості злоякісних пухлин (рис. 4) [27–30].
Дефіцит мелатоніну та ноктурія
Порушення секреції мелатоніну в епіфізі закономірно призводить до зниження секреції важливого гормону нейрогіпофіза – антидіуретичного гормону, або вазопресину, що регулює добовий та нічний діурез. Через дефіцит мелатоніну та вазопресину розвивається ще один невід'ємний атрибут старіння – симптом нічного сечовипускання (ноктурія). Чим старша стає людина, тим більше вона виділяє сечі в нічний час, а після 50 років кількість сечі вночі подвоюється [31].
Ноктурія – це причина переривання та/або недостатності нічного сну, що в свою чергу може призвести до дуже серйозних наслідків і навіть смертельного результату для літнього пацієнта [32, 33]. Порушення нічного сну, пов'язані з ноктурією, суттєво та достовірно підвищують ризик смерті у людей похилого віку [33, 34].
Ефективність нічного сну у людей, що старіють, є найважливішим незалежним предиктором їх кумулятивної виживання (рис. 5) [35]. Після поправки на вік, стать та рівень базової медичної допомоги в цілому ризик летального результату у людей похилого віку з ефективністю сну