Дексаметазон у терапії множинної мієломи uMEDp
Результати рандомізованого дослідження показали, що активність режиму VAD (вінкрістин, доксорубіцин, дексаметазон) можна порівняти з такою ВДД. Це свідчить про ключову роль у цій схемі саме дексаметазону [4].
ВДД дозволяють отримати відповідь у 40% пацієнтів з рецидивною або рефрактерною ММ [5].
Комбінація бортезомібу та дексаметазону досить ефективна у пацієнтів як з первинною [6], так і з рецидивною та/або рефрактерною ММ [7].
У дослідженняхin vitroпоказано, що дексаметазон і леналідомід мають синергічний протипухлинний ефект щодо клітин мієломних ліній [8]. Комбінація імуномодулятора (леналідоміду, помалідоміду) та дексаметазону вважається загальноприйнятим стандартом у лікуванні рецидивуючої та рефрактерної ММ [9, 10].
Механізм дії дексаметазону при множинні мієломи
Всі кортикостероїди проникають через клітинну мембрану за допомогою пасивної дифузії і зв'язуються з глюкокортикостероїдним рецептором (РГКС), розташованим у цитоплазмі. Дифузії сприяють невеликий розмір та ліпофільна структура цих гормонів. РГКС відноситься до ядерних рецепторів та кодується геном NR3C1, структурно розташованим на 5-й хромосомі (регіон 5q31) [11]. Полімодальні ефекти РГКС у різних типах клітин залежать від його ізоформ. В результаті альтернативного сплайсингу (процес, що дозволяє одному гену виробляти кілька мРНК і відповідно білків) продукується п'ять ізоформ РГКС: домінуючі GR-альфа і GR-бета і менш вивчені, рідкісні варіанти GR-гама, GR-A і GR-P [3 ].
Не пов'язаний з гормоном РГКС знаходиться в цитоплазмі клітини у складі білкового комплексу, що включає, крім нього, білок теплового шоку hsp90 і ще декількохпротеїнів, які мають інгібіторний вплив на рецептор [12]. Молекула hsp90 діє як шаперон, який не дозволяє РГКС потрапити в ядро клітини у не пов'язаному з гормоном стані. Транскрипція у своїй не запускається. Після приєднання ліганду комплекс «РГКС – білок теплового шоку» розпадається, рецептор фосфорилюється та переноситься в ядро, де взаємодіє з іншими транскрипційними факторами, кофакторами та ДНК (рис. 1).
Пересуваючись по ДНК, комплекс «гормон – рецептор» здатний індукувати або пригнічувати експресію специфічних таргетних генів за допомогою зв'язування з елементами, що відповідають, локалізованими в промоторних регіонах цих генів (трансактивація) [13]. При цьому трансляція відповідних білків або посилюється, або пригнічується. Такий механізм дії отримав назву геномного ефекту кортикостероїдів. Ген BCL2L11 кодує проапоптотичний білок Bim і залучається як ключовий ген смерті, залученого в механізм індукованого кортикостероїдів апоптозу, у тому числі лімфоїдних клітин [14, 15]. Трансактивація суворо регулюється і обов'язкова для індукції кортикостероїдів апоптозу, що протікає по внутрішньому мітохондріальному шляху [3, 14]. Ген TSC22D3 кодує індукований кортикостероїд білок, структурно представляє так звану лейцинову застібку (GILZ) - найпотужніший регулятор підконтрольних кортикостероїдів генів [16]. Білок GILZ залучається до безлічі сигнальних шляхів, включаючи ядерний фактор NF-kappa B і Ras, а також є критичним медіатором для реалізації терапевтичного ефекту кортикостероїдів [16]. Після звільнення від ДНК рецептор експортується до цитоплазми і повторно стає повністю компетентним для зв'язування ліганду та проведення сигналу [17].
Крім того, комплекс «гормон – рецептор» здатний зв'язуватися з іншими транскрипційними факторами, що знаходяться вцитоплазмі (трансрепресія), внаслідок чого запускаються механізми, що отримали назву негеномних. Найбільш ймовірними мішенями для репресивної дії дексаметазону та інших кортикостероїдів, що призводить до апоптозу, служать два транскрипційні фактори: NF-kappa B [18] і активуючий білок AP-1 [19].
MM – молекулярно гетерогенне захворювання з хромосомними порушеннями, які включають повні та часткові делеції 13-ї або 17-ї хромосоми, ампліфікацію 1q21, рекурентні транслокації 14q32 або гіпердиплоїдність [20]. На відміну від нормальних плазмоцитів у клітинах мієлому відзначається висока експресія генів MMSET, FGFR3, CCND3, CCND1, MAF і MAFB, які є партнерськими генами для транслокації 14q32 [21]. У разі виникнення мутації в області протоонкогену MAF прогноз дуже несприятливий. Подібні мутації супроводжуються гіперекспресією генів c-MAF, MAFB, MAFA і спостерігаються при транслокаціях t(14; 16) та t (14; 20) [22].
У дослідженняхin vitroмієломні клітинні лінії з експресією MAF і MMSET виявилися чутливими до проапоптотичного ефекту дексаметазону, а CCND1 – рефрактерними [23].
Після прийому внутрішньо дексаметазон швидко і добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту (біодоступність – 70–80%), а максимальна концентрація досягається через одну-дві години. З білками плазми зв'язується до 70% препарату, в основному з транскортином. Дексаметазон легко долає гістогематичні бар'єри, включаючи гематоенцефалічний та плацентарний [24]. Об'єм розподілу становить 2 л/кг. Біотрансформація в основному здійснюється в печінці за допомогою кон'югації з глюкуроновою та сірчаною кислотами до неактивних розчинних метаболітів. Виводиться нирками (максимум) та через кишечник, проникає у грудне молоко. Період напіввиведення зкрові становить 1,8–3,5 години, із тканин – 36–54 години. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю екскреція дексаметазону не порушується, корекція доз не потрібна [25].
Фармакокінетика дексаметазону залежить від способу введення. У дослідженні, проведеному за участю пацієнтів із позалікарняною пневмонією, було показано, що 6 мг перорального дексаметазону еквівалентно приблизно 4 мг препарату, введеного внутрішньовенно (рис. 2) [26].
У хворих на шкірну патологію 300 мг перорального дексаметазону при розрахунку площі під фармакологічною кривою відповідало 184 мг при внутрішньовенному способі введення [27].
Особливості фармакокінетики дексаметазону за різних способів введення у пацієнтів з ММ не вивчені. У більшості клінічних досліджень у цій галузі використовувався пероральний дексаметазон.
Дексаметазон у комбінації з іншими протимієломними препаратами
Відомості про активність бортезомібу при рецидивуючій та/або рефрактерній ММ отримані в ході двох клінічних досліджень фази III APEX [28] та DOXIL-MMY-3001 [29].
На монотерапії бортезомібом у пацієнтів, які отримали від однієї до трьох ліній терапії, частота досягнення загальної відповіді становила 41–43%, включаючи 2–9% повних ремісій, медіану часу до прогресування (ВДП) – 6,2–6,5 місяці. - 29,8 місяці. У кількох дослідженнях фаз II та III було продемонстровано, що додавання дексаметазону до бортезомібу суттєво покращує результати [30–32].
У ретроспективному аналізі об'єднаних даних досліджень MMY-2045, APEX та DOXIL-MMY-3001 було виділено для парного порівняння дві групи по 109 пацієнтів, які отримували бортезоміб у комбінації з низькими дозами дексаметазону (НДД) (160 мг/цикл) або тільки бортезоміб ]. Медіани кумулятивної дозибортезоміба (27,02 та 28,60 мг/м 2 ) та тривалість терапії (19,6 та 17,6 тижня) були подібними в обох групах. Імовірність досягнення відповіді була вищою (75 проти 41%; відносний ризик (ОР) 3,467; p 2 /цикл). У пацієнтів обох груп терапія тривала щонайменше три місяці. На терапію відповіли 36% хворих із групи талідоміду та 72% – із групи талідоміду та дексаметазону. Лише у другій групі у 16% випадків було документовано повну ремісію. Медіана часу до досягнення відповіді склала 4,2 та 0,7 місяця відповідно. Відмінностей у токсичності між групами не зафіксовано. Автори зробили однозначний висновок на користь комбінації талідоміду та дексаметазону.
Всі значущі клінічні дослідження щодо тестування леналідоміду як при первинній [35], так і рецидивуючій та/або рефрактерній ММ проводилися в комбінації з дексаметазоном [36].
У ранніх дослідженнях було показано, що додавання дексаметазону до леналідоміду дозволяє отримати відповідь пацієнтам, які не відповіли на монотерапію. Зокрема, в одному з досліджень фази II за участю 102 пацієнтів відповіді на терапію досягли 25% хворих з рецидивною та рефрактерною ММ. Для посилення терапії рефрактерним пацієнтам додали дексаметазон (40 мг на добу в 1–4-й та 15–18-й дні; сумарно 320 мг/цикл), що дозволило отримати додаткову відповідь ще у 20 (29%) із 68 пацієнтів [37 ].
Дані про токсичність дексаметазону у пацієнтів з множинною мієломою
Сучасні дані про токсичність дексаметазону у пацієнтів з ММ отримані внаслідок проведення кількох клінічних досліджень фази III, у яких групу порівняння становили пацієнти, які отримували лише ВДД [10, 36].
Загалом у два паралельних дослідження фази III ММ-009 та 010 буловключено 704 пацієнти з ММ, що прогресує після принаймні однієї лінії терапії [36]. Хворих рандомізували на дві рівні групи - леналідоміду (25 мг/добу в 1-21-й/28-й дні) і ВДД (40 мг/добу в 1-4-й, 9-12-й і 17-20-й дні, сумарно 480 мг/цикл) або плацебо та ВДД. У разі прогресування захворювання пацієнти з другої групи могли переходити у відкрите дослідження із леналідомідом. У групі ВДД основними проявами токсичності 3-го ступеня та вище були нейтропенія (3,4%), тромбоцитопенія (6,3%), анемія (6,0%), гіперглікемія (7,7%), гіпокаліємія (1,4%) %), пневмонія (5,4%), тромботичні ускладнення (5,4%), слабкість (4,9%), астенія (5,1%).
У багатоцентрове дослідження фази III СС-4047-ММ-003 було включено 455 пацієнтів з рецидивною та рефрактерною ММ, одночасно рефрактерною до бортезомібу та леналідоміду [10]. Це були серйозно передбачені пацієнти (медіана кількості ліній терапії в анамнезі – 5, розкид – 2–17), з яких 74% були одночасно рефрактерними до бортезомібу та леналідоміду. Пацієнтів у співвідношенні 2:1 рандомізували до групи помалідоміду (4 мг на 1–21-й/28-й дні) у комбінації з НДД (40 мг на добу на 1-й, 8-й, 15-й та 22-й) дні, сумарно 160 мг/цикл) та групу тільки ВДД (480 мг/цикл). Близько половини хворих із групи ВДД у точці прогресування перейшли у додаткове відкрите дослідження з помалідомідом (ММ-003/С). Група терапії ВДД складалася із 153 пацієнтів. Найчастішими небажаними явищами у них були анемія (37%), тромбоцитопенія (26%), нейтропенія (16%), пневмонія (10%) та астенія (6,0%). Завдяки введеній у цьому дослідженні профілактиці (низькомолекулярний гепарин, аспірин) випадків тяжких тромбоемболічних ускладнень на фоні терапії ВДД не спостерігалося. Більша частота небажаних явищ у цьому дослідженні булаобумовлена колосальною пристрастю набраної когорти хворих.
Щодо первинної ММ однозначно показано перевагу комбінації леналідоміду та НДР у порівнянні з ВДД. До дослідження Е4А03 Східної онкологічної групи (США) було включено 455 пацієнтів із первинною симптоматичною ММ [35]. Всі пацієнти отримували леналідомід (25 мг на добу в 1-21-й/28-й дні). Рандомізація полягала у призначенні рівної пропорції або ВДД (480 мг/цикл), або НДД (160 мг/цикл). Після чотирьох циклів хворі могли отримувати аутологічну трансплантацію стовбурових гемопоетичних клітин або продовжувати брати участь у дослідженні до прогресування. Імовірність досягнення відповіді після перших чотирьох циклів була вищою у групі ВДД (ОР 1,75; 80%-ний довірчий інтервал (ДІ) 1,30–2,32; p = 0,008). Однак однорічна ОВ у групі НДД виявилася кращою (96%; 95% ДІ 94–99), ніж у групі ВДД (87%; ДІ 82–92; p = 0,0002). Терапію ВДД було зупинено, і хворих перевели на НДР. Погіршення ВР було пов'язане з більшою токсичністю. Небажані явища 3-го ступеня та вище протягом перших чотирьох місяців у групі ВДД мали місце у 52% пацієнтів. У групі НДД цей показник становив 35% (p = 0,0001). Найбільш частими небажаними явищами 3-го ступеня і вище були тромбози глибоких вен (26 проти 12%; p = 0,0003), інфекції, включаючи пневмонію (16 проти 9%; p = 0,04), та слабкість (15 проти 9 %;p = 0,08).
Висока стартова доза дексаметазону (480 мг/цикл) рекомендується тільки для пацієнтів з такими невідкладними станами, як ниркова недостатність, гіперкальціємія та компресія спинного мозку пухлинними масами, коли необхідно отримати максимально швидку відповідь [42]. Щодо пацієнтів, які досягли стабільної відповіді на терапії IMiDs та дексаметазоном, немаєзагальновизнаної думки та доступних даних про те, як довго слід застосовувати дексаметазон і чи можна в якійсь тимчасовій точці припинити його прийом.