Діагностика гістидинемії та аналізи при ній
Діагностикагістидинемії, на жаль, доступна лише великим, добре оснащеним лабораторіям, оскільки в процесі обстеження хворого потрібне застосування сучасних біохімічних методів. Як видно з таблиці, для хворих характерна висока концентрація гістидину у біологічних рідинах. Його рівень у крові коливається від 20 до 250 мг/л, що у 3—10 разів перевищує норму. За даними Ghadimi, нормальна для захворювання концентрація - 60 мг/л.
Екскреціягістидинунирками у хворих підвищена, відбувається за надпороговим типом і залежить від його рівня в плазмі. Крім того, відзначено збільшення гістидину в лікворі (Ghadimi та співавт., Wadman та співавт.).
У зв'язку з неможливістю катаболізмугістидинупо основному, уроканіновому шляху компенсаторно посилюється його перетворення на інші метаболіти. Так, при концентрації амінокислоти у крові понад 60 мг/л активуються реакції переамінування. В результаті підвищується екскреція імідазолпіровіноградної, імідазолмолочної та імідазолуксуспої кислот, що є характерною ознакою захворювання. Імідазолпіровіноградна кислота, подібно до фепілпіровіноградної, реагує з реактивом Феліпга, але різко позитивна проба зустрічається рідше, ніж при ФКУ.
Це, можливо, пов'язано з тим, що для подержання однакового забарвленняз однією і тією ж кількістю FeCl3 імідазолпіровіпоградної кислоти потрібно в 5 разів більше, ніж фенілпіровиноградної (Ghadimi і співавт.). З 39 дітей з гістидинемією, у яких проба Феллінга була позитивною, у 15 вона виявилася слабкою та непостійною, в основному після перорального навантаження гістидином або білком. Таким чином, проба Феллінга - ненадійний метод виявлення захворювання, більш того, у ранньому дитячому віці вона майже завжди негативна, що пов'язано зфізіологічною незрілістю трансаміназ (Levy та співавт.).
Дуже важливоюспецифічною ознакою захворюванняслужить відсутність метаболітів уроканіпового шляху обміну гістидину в біологічних рідинах організму. У зв'язку з тим, що форміміноглутамінова кислота присутня в нормальній сечі в достатній для визначення кількості тільки в умовах дефіциту фолієвої кислоти і вітаміну B12, точнішим маркером гістидинемії є відсутність або низька концентрація уроканінової кислоти в поті та сечі хворих після навантаження гістидином.
Підтверджуєдіагнозбезпосереднє визначення активності гістидази у роговому шарі шкіри або печінки. Серед інших біохімічних даних необхідно назвати підвищення концентрації аланіну в крові та сечі, низький рівень серотоніну в плазмі, зниження концентрації глютаміну та глютамінової кислоти у лікворі; у окремих хворих відмічено підвищення в крові рівня серину, треоніну, гліцину, аргініну та орнітину (Bruckman та співавт.).
Важливим ознакою захворювання є патологічна реакція на пороральпу навантаження гістидином. Після навантаження висока концентрація гістидину в крові натще підвищується ще більшою мірою і через 1-3 год може досягати 300-400 мг/л; характерно повільне зниження концентрації і повернення до вихідного рівня не раніше ніж через 5 год. У дітей контрольної групи концентрація гістидину в крові після навантаження ніколи не досягає зазначених величин і повертається до норми через 3-4 год. гістидину та його імідазольних похідних, чого не спостерігається у контролі.
Для виявленнягетерозиготного стану, крім перорального навантаження гістидином, пропонуються й інші способи, зокрема: проба з внутрішньовенноюнавантаженням гістидином, визначення екскреції форміміноглутамінової кислоти, після навантаження, вимірювання активності гістидази або вмісту уроканінової кислоти в шкірі (La Du). Але результати кожного із зазначених методів, отримані у батьків, частково збігаються з контрольними даними.
Як зазначалося,гистидинемиявідрізняється великою варіабельністю клінічних проявів — від важкої розумової відсталості і вираженої неврологічної симптоматики до відсутності будь-яких симптомів. Подібна варіабельність відзначена і в біохімічних показниках: від типових змін до помірних у вигляді невисокого рівня гістидину в крові та сечі, нерізко вираженої реакції на навантаження гістидином, неповної відсутності форміміноглутамінової кислоти в сечі, уроканінової кислоти в сечі та поті пробі Феллінга і навіть нормальної активності гістидази у шкірі.
Auerbachта співавт. виділяють такі генетичні варіанти гістидинемії: 1) з дефіцитом гістидази в печінці та шкірі (типова, класична форма); 2) з дефіцитом гістидази в печінці, але з нормальною її активністю в шкірі, при цьому збережена активність ферменту в шкірі може частково компенсувати дефект печінки (Woody та співавт.); 3) проміжна форма з неповним блоком, викликаним зниженням активності гістидази в результаті мутації гена-регулятора або зміни будови ферменту, що робить його менш активним; 4) поєднання з гіпераланінемією як наслідок подвійного дефекту гістидази та ферменту, що бере участь в обміні аланіну; відома також гістидинемія, успадкована за аутосомно-домінантним типом.
Зааналогією з ФКУпередбачається ще одна форма захворювання - материнська гістидинемія. Lyon та співавт. описаличотирьох дітей, що народилися у матері з гістидинемією, рівень їхнього інтелектуального розвитку був середній, ближче до нижньої межі норми (DQ від 86 до 96 од.). Автори вважають, що це пов'язано із хворобою матері. Вплив материнської гістидинемії виявлено експериментально. У потомства гомозиготних за гістидинемією мишей знайдено пошкодження центральної нервової системи. Neville та співавт. у першому описаному ними випадку материнської гістидинемії не знайшли ознак ушкодження плода, рівень гістидину в крові у матері становив 70-100 іг/л. Автори роблять два висновки: 1) у зв'язку з меншою частотою розумової відсталості ризик материнської гістидинемії, ймовірно, менший, ніж материнської ФКУ; 2) рекомендувати лікування вагітних із гістидинемією, якщо концентрація гістидину в крові перевищує 100 мг/л.
Характер спадкуваннягістидинемії, здавалося б, але викликав сумніви і спочатку розцінювався як аутосомпо-рецесивний. Проте виявлена гетерогенність змусила переглянути цю думку. Висловлюється думка про аутосомно-рецесивну передачу з неповною пепетрантністю (Rostenberg та співавт.), про можливість поліалельного спадкування, аутосомно-домінантного (Bruckman та співавт.). Anakura та співавт. у описаних ними хворих припускають зчеплене з Х-хромосомою успадкування, а також допускають можливість подвійної гетерозиготності за двома мутантними алелями. Гіпотезу про існування більш ніж одного мутантного алелю, один з яких клінічно доброякісний, а інший призводить до розумової відсталості, висловлює Levy.
Таким чином, допускається думка, що різні форми гістидинемії успадковуються по-різному.
- Рекомендуємо далі ознайомитись зі статтею "Приклад гістидинемії у дитини"