ДО ПИТАННЯ ПРО МАРКЕРІВ ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНОСТІ ПРИ ХРОНІЧНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ - Фундаментальні

Стійкість до лікарських засобів (лікарська адаптація, фармакорезистентність (ФР), терапевтична резистентність) є серйозною проблемою сучасної фармакології та лікарської терапії.

Діагностичні критерії ФР - це ситуації, коли для адекватних, раніше добре діючих препаратів у аналогічних хворих або даного хворого немає очікуваного ефекту при стандартних монотерапії або комбінації двох або кількох ліків.

До поганих прогностичним факторів у плані розвитку ФР відносять: низьку відповідь на перші дози препарату, сімейний анамнез, особливі взаємодії препаратів, деякі супутні захворювання.

Роботи, пов'язані з вивченням ФР, присвячені переважно дослідженню терапевтичної неефективності в лікуванні хворих з епілептичними порушеннями [3], толерантності до антибактеріальних та онкологічних ліків [2, 4]. Проте, нині ця проблема актуальна й інших захворювань. Зокрема, для хронічних дерматозів, що важко протікають, коли тривале багаторічне лікування призводить до значного зниження терапевтичного ефекту від застосовуваних препаратів, а в ряді випадків він взагалі відсутній [7]. Те саме відмічено і для кислотозалежних захворювань у гастроентерології [2]. У кардіології подібний ефект спостерігають при лікуванні ішемічної хвороби серця (у тому числі при поєднанні з цукровим діабетом) такими антиагрегантами, як аспірин та клопідогрель [10, 11, 12].

Базовою причиною розвитку ФР [4] може бути та обставина, що фармакологічний засіб є для організму ксенобіотиком, «чужорідність» якого може призводити до протидії у вигляді вироблення «протиотрути» (специфічних антитіл, зміни активності відповідних ферментів, чутливості та специфічностімембранних рецепторів тощо).

В основі ФР можуть лежати кілька механізмів, таких як фармакокінетичний, фармакодинамічний, імунологічний, нейроендокринний, хронобіологічний та ін. Розрізняють справжню та псевдофармакорезистентність.

Справжня ФР обумовлена особливою генетично залежною індивідуальною нечутливістю хворого на деякі препарати. Ця форма ФР досить рідкісна.

Процеси засвоєння лікарського засобу (ЛЗ) та відповіді на його вплив представлені на малюнку.

Співвідношення фармакокінетики, фармакодинаміки та відповіді на ліки та факторів, що на них впливають (у тому числі і при фармакорезистентності). ЛЗ – лікарський засіб

ПФР у гастроентерології, як згадувалося вище, особливо актуальна щодо препаратів, що застосовуються для лікування кислотозалежних захворювань (гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки). Є два основних напрями у їх лікуванні:

1) зниження кислотності в шлунку та стравоході;

2) знищення (ерадикація) збудника Helicobacter pylori.

Для обох напрямків виявлено ФР; вона проявляється у відсутності позитивного ефекту від лікарського лікування, появі нових симптомів, негативної динаміки загоєння ушкодження слизової оболонки.

Для зниження кислотності основною групою препаратів, що застосовуються нині, є інгібітори протонної помпи; родоначальник групи – омепразол. Для нього та його похідних існує поняття «омепразолова резистентність», що означає підтримання кислотності в тілі шлунка нижче 4 протягом не менше ніж 12 годин після дворазового прийому стандартної дози препарату. Така ФР у дорослих у першу добу прийому препаратів коливається від25,7 до 42,4 %, але в четверту добу – від 5,6 до 27,8 % [2].

ПФР у кардіології є великою проблемою при лікуванні ішемічної хвороби серця та так званої рефрактерної гіпертензії [15]. Те саме спостерігається у ряду хворих з тяжким перебігом серцевої недостатності, легеневою гіпертензією та легенево-серцевою недостатністю [10, 13]. ПФР істотно підвищує смертність хворих, спроби її подолання змушують шукати нові шляхи лікування до застосування нехірургічних методів [9, 15].

ПФР у дерматологічних хворих проявляється зниженням ефективності лікарських впливів та часто спостерігається при багаторічних хронічних процесах [9]. Це призводить до зменшення термінів ремісії захворювання та необхідності або підвищення дози препаратів, або призначення нових, далеко не безпечних засобів.

Однак ФР на ті самі препарати виникає не у всіх хворих. Тому актуальним є пошук маркерів, що дозволяють виявити пацієнтів, у яких ФР розвинеться з високою ймовірністю.

Метою цього дослідження було вивчення та зіставлення рівня молекул середньої маси та окислено-модифікованих білків у плазмі крові хворих на хронічні поширені дерматози (ХРД) як можливих маркерів ФР.

Матеріали та методи дослідження

Обстежено 68 хворих на хронічні поширені дерматози (ХРД), які характеризуються значною тривалістю патологічного процесу (до 20 років і більше), високою частотою торпідності та резистентності до традиційно застосовуваних засобів. До групи обстежених увійшли хворі на псоріаз (ПС) та атопічний дерматит (АТ). Вони були поділені на дві групи. У першу, яка склала 32 особи, увійшли пацієнти із звичайним перебігом захворювання та гарним ефектом післяпроведеної комплексної терапії Друга група включила 36 пацієнтів, у яких виявлялося майже універсальне ураження шкірного покриву, безперервно рецидивуючий перебіг, практично повна відсутність «світлих» проміжків, недостатня ефективність терапії метотрексатом (хворі на ПС), кортикостероїдами (хворі на АТ), десенсибілізуючі.

Усі хворі перебували на стаціонарному лікуванні у відділенні загальної дерматології Нижегородської філії державного наукового центру дерматовенерології та косметології МОЗ України.

У сироватці крові хворих визначали рівень молекул середньої маси (ЧСЧ) за методом [5] кількість окислено-модифікованих білків (ОМБ) за методом [1]. Розраховували коефіцієнт К = ЧСЧ/ОМБ.

Статистична обробка даних здійснювалася стандартними параметричними та непараметричними методами варіаційної статистики із застосуванням критеріїв Ст'юдента (t), знаків (z), Вілкоксона – Манна – Вітні, точного методу Фішера (ТМФ), χ2 (хі-квадрат). Достовірність відмінностей визнавалася при p 0,5 – резистентності до терапії, значення від 0,4 до 0,5 – можливої резистентності до використовуваної терапії. Тобто у групі з тяжким, резистентним перебігом захворювання можливість ФР виявлялася у 70,0% хворих.

Таким чином, зіставлення рівня молекул середньої маси та окислено-модифікованих білків показало, що ці компоненти плазми можуть бути маркерами фармакорезистентності.

Рецензенти:

Клеменов А.В., д.м.н., професор, консультант, ГБУ «Міська клінічна лікарня №30», м. Нижній Новгород;

Обухова Л.М., д.б.н., доцент кафедри біохімії ім. Г.Я. Городиській, ФГОУ ВПО «Нижегородська державна медична академія», м. НижнійНовгород.