Ефективність та безпека ривароксабану у профілактиці повторного інсульту у пацієнтів з

КЛЮЧОВІ СЛОВА: вторинна профілактика ішемічного інсульту, фібриляція передсердь, пероральні антикоагулянти, ривароксабан, secondary prevention of ischemic stroke, atrial fibrillation, oral anticoagulants, rivaroxaban

Приблизно кожен четвертий інсульт є повторною подією [1]. За останні роки в Україні досягнуто серйозних успіхів у зниженні смертності від інсульту, отже, збільшилася кількість хворих, що вижили, потребують вторинної профілактики судинних подій. Під вторинною профілактикою розуміють профілактику повторного інсульту, якщо пацієнт вже мав інсульт (ішемічний або геморагічний), або профілактику першого інсульту після транзиторної ішемічної атаки (ТІА).

У пацієнтів, які вижили після ТІА або інсульту, ризик виникнення ішемічного інсульту після перенесеної ТІА у 12 разів вищий у порівнянні з пацієнтами тієї самої статі та віку без ТІА [1]. Причому у хворих після ТІА ризик ішемічного інсульту вищий протягом перших кількох тижнів та місяців: понад 20% інсультів після ТІА відбуваються протягом першого місяця, а майже половина – трапляються у перший рік [1]. Імовірність розвитку інсульту вища і за повторних ТІА [1]. У перенеслих інсульт значно (в 9 разів!) збільшується ризик розвитку повторного інсульту порівняно з показниками у загальній популяції осіб того ж віку та статі [2]. Крім того, у пацієнтів з інсультом у два-три рази підвищено ризик інфаркту міокарда, нестабільної стенокардії та раптової смерті [3]. У цьому такі пацієнти потребують профілактики як церебральних, а й кардіальних ускладнень.

Одним із предикторів як першого, так іповторним інсультом є фібриляція передсердь [1]. Загалом кардіогенна емболія судин головного мозку відповідальна приблизно за 20% ішемічних інсультів [4]. Приблизно в половині випадків в анамнезі є неклапанна фібриляція передсердь, у чверті випадків – ураження клапанів серця та майже у третині випадків – пристінковий тромб у лівому шлуночку [4]. Серед усіх пацієнтів з фібриляцією передсердь відносний ризик інсульту найбільший (2,5 рази) у пацієнтів з інсультом або ТІА в анамнезі [2].

Таким чином, варфарин з підбором дози є дуже ефективним у профілактиці інсульту при фібриляції передсердь: ризик інсульту знижується на 64% за даними метааналізу клінічних досліджень [5]. Однак антагоністи вітаміну К, такі як варфарин, мають значні обмеження щодо застосування. Насамперед варфарин характеризується дуже вузьким терапевтичним діапазоном, у якого антикоагулянтний ефект забезпечує достатній захист від інсульту при низькому ризику геморагічних ускладнень [6]. Для контролю антикоагулянтної активності антагоністів вітаміну К використовують МНО, що дозволяє провести стандартизовану оцінку тенденції до утворення тромбів у зразку крові. При МНО менше 2,0 різко зростає ризик ішемічного інсульту, що свідчить про недостатню антикоагуляцію [6]. При МНО вище 3,0 збільшується ймовірність розвитку небезпечного геморагічного ускладнення – внутрішньочерепного крововиливу, тобто йдеться про надмірну антикоагуляцію [6]. Таким чином, головним завданням при терапії антагоністами вітаміну К є досягнення і потім підтримання МНО лише на рівні від 2,0 до 3,0 [7]. Однак на практиці досягнення та підтримання МНО у цільовому діапазоні часто викликає труднощі, оскільки антагоністи вітаміну К характеризуютьсяповільним розвитком та закінченням ефекту і схильні до численних взаємодій з харчовими продуктами та лікарськими препаратами (існує близько 200 (!) препаратів, які збільшують або зменшують активність варфарину) [8]. Отже, на фоні застосування варфарину необхідний постійний та регулярний моніторинг антикоагулянтного ефекту та часта корекція дози, що різко знижує відданість лікуванню. Не дивно, що у зв'язку з цими обмеженнями, відповідно до спеціально проведених аналізів, до 50% пацієнтів, яким може і повинно проводитися лікування, не отримують антикоагулянтної терапії [9].

Вказане вище зумовило необхідність пошуку інших варіантів лікування, що відповідають варфарину за ефективністю, але викликають менші труднощі при застосуванні в клінічній практиці. В даний час в Україні доступні три нові оральні антикоагулянти (дабігатран, ривароксабан і апіксабан), які мають відмінні від варфарину механізми дії і властивості і мають більш швидкий і сильний ефект [10]. Вони не вимагають регулярного моніторингу коагуляції, слабше взаємодіють із їжею та іншими ліками. Усі вони щонайменше не поступалися варфарину у профілактиці інсульту та системної емболії (первинна кінцева точка у порівняльних дослідженнях) [10–13]. Лікування всіма новими антикоагулянтами супроводжувалося вираженим зниженням частоти внутрішньочерепного крововиливу порівняно з варфарином [10-13].

Основні дані щодо застосування дабігатрана отримані у дослідженні RE-LY [11]. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні ARISTOTLE за участю 18 201 пацієнта з фібриляцією передсердь було зіставлено апіксабан та варфарин [12]. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні ROCKET AF (14269 пацієнтів з фібриляцією передсердь) проведенопорівняння ривароксабану з варфарином [13]. Критеріями включення в дане дослідження була наявність неклапанної фібриляції передсердь та інсульту, або минуще порушення мозкового кровообігу, або системна емболія в анамнезі, або наявність принаймні двох факторів ризику: серцевої недостатності, віку старше 75 років, артеріальної гіпертензії та цукрового діабету. Пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг один раз на день (15 мг на добу при кліренсі креатиніну 30-49 мл/хв) або варфарин (цільове МНО 2-3). Основною метою даного дослідження було встановити не меншу ефективність ривароксабану в порівнянні з варфарином, що і було зроблено (частота інсульту та системної емболії – 1,7 проти 2,2% на рік, р 2,0 до кардіоверсії). Антикоагуляція перед кардіоверсією вважалася достатньою, якщо при прийомі антагоністів вітаміну К терапевтичні значення МНО (2–3) відзначалися протягом як мінімум трьох тижнів, а при прийомі ривароксабану було досягнуто комплаєнсу 80% протягом як мінімум трьох тижнів перед кардіоверсією.

Усього було рандомізовано 1504 пацієнти у 141 центрі у 16 країнах. Аналіз отриманих результатів виявив низьку та порівнянну кількість випадків первинної кінцевої точки ефективності (у тому числі інсультів та ТІА) в обох групах, а також порівнянну кількість масивних кровотеч [23]. При цьому час до кардіоверсії був порівнянним (рання стратегія) або значно коротшим (відстрочена стратегія) при використанні ривароксабану порівняно з антагоністами вітаміну К [23].

Таким чином, X-VeRT – це перше завершене проспективне рандомізоване дослідження застосування нових оральних антикоагулянтів у пацієнтів з фібриляцією передсердь при плановій кардіоверсії. Його результати однозначно свідчать, що одноразовийпероральний режим прийому ривароксабану може бути ефективною та безпечною альтернативою антагоністам вітаміну К у даного контингенту хворих. Застосування ривароксабану дозволяє проводити планову кардіоверсію у хворих з фібриляцією передсердь у короткі терміни [23].

Загалом ривароксабан (Ксарелто®) має масштабну програму клінічних досліджень, що вже завершилися, у тому числі унікальних (пацієнти з фібриляцією передсердь при плановій кардіоверсії, гострий коронарний синдром). Можна сміливо сказати, що це найбільш вивчений новий пероральний антикоагулянт. Слід зазначити: на відміну від інших нових пероральних антикоагулянтів, у всіх проведених дослідженнях ривароксабану (Ксарелто®) було досягнуто первинної мети (табл. 3). Крім того, проводиться ще цілий ряд досліджень із застосування ривароксабану (Ксарелто®) в ортопедії/травматології, у важких лежачих терапевтичних пацієнтів, при катетерній аблації у пацієнтів з фібриляцією передсердь неклапанного генезу, у педіатричній практиці, при пери 4). Всі ці дані дозволяють говорити, що ривароксабан (Ксарелто®) є препаратом першого вибору для профілактики тромбоемболічних ускладнень у клінічній практиці.