Екселон інструкція із застосування препарату
Показання для застосування.
Форма випуску препарату Екселон
Фармакодинаміка препарату Екселон
Ривастигмін взаємодіє з ферментом-мішенню з утворенням ковалентного зв'язку, що веде до тимчасової інактивації ферменту.
У молодих здорових чоловіків при застосуванні ривастигміну в дозі 3 мг активність ацетилхолінестерази в спинномозковій рідині (СМР) знижується приблизно на 40% протягом перших 1.5 годин. також має оборотний характер, активність ферменту відновлюється до рівня через 3.6 год.
У пацієнтів із хворобою Альцгеймера інгібування ривастигміном активності ацетилхолінестерази у СМР має дозозалежний характер у вивченому діапазоні доз до 6 мг 2 рази на добу (максимальна доза). Інгібування бутирилхолінестерази також дозозалежне; ривастигмін у дозі 6 мг 2 рази на добу викликає зниження активності ферменту більш ніж на 60% порівняно з вихідною. Цей ефект препарату зберігався протягом 12 місяців терапії (максимальний вивчений період).
Були показані статистично значущі кореляції між ступенем пригнічення ривастигміном обох ферментів у СМР та змінами когнітивних функцій у пацієнтів з хворобою Альцгеймера; при цьому саме інгібування бутирилхолінестерази в СМР достовірно та стабільно корелює з покращенням результатів тестів пам'яті, уваги та швидкості реакції.
Застосування Екселону у формі ТТС у пацієнтів з легкою та помірною вираженістю деменції при хворобі Альцгеймера (10-20 балів за короткою шкалою оцінки психічного)статусу, Mini Mental State Examination, MMSE) призводить до значного поліпшення когнітивних функцій (в т.ч. уваги, пам'яті, мови), функціонального статусу та активності у повсякденному житті, а також до зниження ступеня тяжкості захворювання та вираженості психічних та поведінкових проявів ( таких як ажитація, плаксивість, ілюзії, галюцинації).
Фармакокінетика препарату Екселон
Абсорбція ривастигміну з ТТС Екселон® відбувається повільно. Після застосування першої дози препарату час досягнення визначеної концентрації ривастигміну становив 0.5-1 год. Cmax досягається через 10-16 год. Після досягнення Cmax концентрація повільно знижується в 24-годинний період застосування ТТС.
Css ривастигміну після заміни використаної ТТС Екселон® на нову повільно знижується в середньому протягом приблизно 40 хв, поки абсорбція діючої речовини із знову наклеєної ТТС Екселон® не починає переважати над елімінацією. Після цього плазмова концентрація ривастигміну починає повільно підніматися і знову досягає максимуму приблизно через 8 годин. У рівноважному стані найнижча концентрація становить приблизно 50% від максимальної, на противагу пероральному застосуванню, при якому між прийомами чергової дози концентрація в плазмі фактично дорівнює нулю. Подібні тимчасові характеристики плазмової концентрації ривастигміну спостерігалися при застосуванні ТТС Екселон у діапазоні доз від 4.6 мг/24 год до 9.5 мг/24 год. прямо пропорційно збільшенню дози ТТС Екселон®.
При збільшенні дози з ТТС з 4.6 мг/24 години до 9.5 мг/24 години відзначалося збільшення AUC ривастигміну в 2.6 разів.
Відносна різниця між Cmax та Cminривастигміну (індекс коливання, ІЧ) при застосуванні ТТС Екселон® знаходилася в межах від 0.58 до 0.77, що значно менше, ніж при пероральному застосуванні (ІЧ від 3.96 до 6.24).
Кількість ривастигміну, що вивільняється протягом 24 годин з ТТС Екселон® (доза мг/24 год), не еквівалентна пероральному застосуванню такої ж дози ривастигміну в капсулах (оцінка проводилася за експозицією ривастигміну в плазмі крові протягом 24 годин).
При безпосередньому порівнянні застосування 1 дози препарату ТТС Екселон® і капсул для прийому внутрішньо міжпопуляційна варіабельність Cmax і AUC0-24 год рівастигміну становила 43% і 49% для ТТС Екселон® і 74% і 103% для капсул відповідно. При багаторазовому застосуванні та досягненні рівноважного стану міжпопуляційна варіабельність Cmax та AUC0-24 год ривастигміну у пацієнтів з деменцією при хворобі Альцгеймера була також значно нижчою для ТТС Екселон® у порівнянні з капсулами для перорального прийому: 45% та 47% для ТТС та 73% для капсул відповідно.
У пацієнтів з деменцією при хворобі Альцгеймера та масою тіла 65 кг Css рівастигміну збільшувалася приблизно у 2 рази порівняно з пацієнтами з масою тіла 35 кг; тоді як для пацієнтів з масою тіла 100 кг відзначалося зниження Css приблизно 2 разу. Вплив маси тіла на експозицію ривастигміну особливо важливий для пацієнтів з дуже низькою масою тіла при збільшенні дози препарату.
Ривастигмін добре вивільнявся з ТТС Екселон протягом 24-годинного періоду аплікації пластиру на шкіру (близько 50% від вмісту препарату). Найбільший показник AUC∞ рівастигміну та метаболіту NAP266-90 відзначався при аплікації ТТС на верхню половину спини, грудної клітки або на плече. При недоступності вищезгаданих ділянок тіла, можливонаклеювання на область живота та стегна, проте лікар повинен враховувати, що AUC ривастигміну при цьому знижується приблизно на 20-30%.
Не спостерігалося суттєвої кумуляції ривастигміну або метаболіту NAP226-90 у плазмі у пацієнтів деменцією при хворобі Альцгеймера. Однак плазмова концентрація ривастигміну при другому застосуванні ТТС Екселон® була вищою, ніж у першу добу.
Ривастигмін зв'язується з білками плазми слабко (близько 40%), легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Здається Vd становить 8- 2.7 л/кг
Ривастигмін швидко та значною мірою метаболізується з T1/2 із плазми крові близько 3.4 год після видалення пластиру. Елімінація обмежувалася ступенем абсорбції ривастигміну (flip-flop кінетика), що пояснює збільшення T1/2 після застосування ТТС Екселон® (3.4 год) порівняно з пероральним або внутрішньовенним застосуванням (1.4 та 1.7 год відповідно) препарату. Метаболізм ривастигміну відбувається головним чином шляхом гідролізу холінестеразою з утворенням декарбамільованого метаболіту, який in vitro продемонстрував мінімальну здатність інгібувати ацетилхолінестеразу (