Фторафур – ефективність, перевірена часом (підсумки нових досліджень)
Резюме.У роботі відображено підсумки сучасних досліджень застосування Фторафуру в різних схемах і режимах при лікуванні хворих із запущеними формами раку різних локалізацій. Доведено ефективність препарату при зниженні системної токсичності та економічну доцільність його застосування порівняно із сучасними препаратами.
Незважаючи на появу в арсеналі онкологів нових методів як локального, так і системного впливу на пухлину, а також удосконалення хірургічної техніки виконання оперативних втручань, системна хіміотерапія, як і раніше, твердо займає лідируюче місце як один з компонентів комбінованого та комплексного лікування злоякісних пухлин1. ].
Нові протипухлинні препарати і вивчення великої кількості нових комбінацій і схем введення цитостатиків, що з'явилися на фармринку, не витіснили, а навпаки, зміцнили місце синтезованого ще в 1957 р. Charles Heidelberger 5-флуороурацилу, який широко застосовується як перша лінія хіміотерапії у всьому світі. 5-флуороурацил входить практично у всі стандартні та експериментальні схеми хіміотерапії [3, 4].
Характерною особливістю і недоліком є побічні ефекти, що виникають при проведенні системної хіміотерапії, пов'язані зі специфікою протипухлинного ефекту препаратів, їх низькою вибірковістю, необхідністю підтримувати досить високу терапевтичну дозу, тобто всімтим, що робить хіміотерапію. Тому першорядною та актуальною є проблема якості життя пацієнтів у процесі проведення цього виду лікування.
Безперечний інтерес викликає один із відомих фторпіримідинів для прийому внутрішньо - Фторафур, який протягом багатьох років широко використовується в клінічній практиці.
Як відомо, Фторафур є транспортною формою 5-флуороурацилу. При прийомі внутрішньо він має майже 100% біодоступність. Метаболізм препарату відбувається у печінці, а також у клітинах пухлини з утворенням головного метаболіту – 5-флуороурацилу. Висока ліпофільність тегафур зумовлює проникнення через гематоенцефалічний бар'єр та накопичення в пухлинах головного мозку у високих концентраціях, а через 1 год у рівній концентрації Фторафур визначається у селезінці, тонкій кишці, нирках та печінці [5].
Фармакокінетика Фторафуру, а також дробовий пероральний його прийом сприяють підтримці постійної концентрації 5-флуороурацилу, подібної до такої при тривалій внутрішньовенній інфузії.
Виникають токсичні явища в процесі хіміотерапії і після неї часто є перешкодою для продовження лікування з належною ефективністю, вимагаючи корекції. Однак, особливості метаболізму тегафуру, а саме висока концентрація 5-флуороурацилу в тканині пухлини протягом більш тривалого часу, ніж у здорових тканинах, тканеспецифічний шлях метаболізму з підвищенням концентрації активних метаболітів у пухлинних клітинах без розподілу у системний кровотік зі зниженням кардіо- та нейротоксичності дозволяють проводити лікування Фторафур протягом тривалого часу з мінімальними системними токсичними ускладненнями.
Можливість перорального застосування, ефективність та низька токсичність дозволяютьвикористовувати тегафур у складі лікарських комбінацій.
У рандомізованому дослідженні III фази проведено порівняння комбінації Фторафур + кальцію фолінат та режиму Мейо у 1-й лінії хіміотерапії у 246 хворих з метастатичним колоректальним раком. Об'єктивний ефект був достовірно досягнутий у хворих, які приймали пероральну комбінацію (27 vs 13%) (р 2 вводили у вигляді 2-годинної внутрішньовенної інфузії в 1-й та 8-й дні; Фторафур використовували перорально в дозі 750 мг/м 2 (в середньому 400 мг 3 рази на добу) щодня в 1–14-му дні циклу, кальцію фолінат використовували перорально в дозі 45 мг щодня в 1–14-му дні циклу, при цьому у 63,3% хворих досягнуто ефекту у вигляді регресії та стабілізації пухлинного процесу, медіана часу до прогресування - 8,3 міс.Частота розвитку важких токсичних ефектів не перевищувала 5%.Ефективність режиму була порівняна зі стандартними двокомпонентними режимами 1-ї лінії хіміотерапії, проте вивчений режим зручний і може застосовуватися амбулаторно [5].
Колегами із українського онкологічного наукового центру ім. Н.М. Блохіна, представлені результати лікування хворих на метастатичний та місцево-поширений рак молочної залози із застосуванням режиму Фторафур+винорелбін. При цьому повна та часткова регресія відзначена у 37,5% пацієнток, контроль росту пухлини досягав 70%, медіана часу до прогресування склала 7 місяців. Причому результати 1-ї лінії лікування були значно вищими, ніж у 2-й і 3-й (53,8 vs 27,3%; р>0,05). Оцінюючи токсичності відзначена хороша переносимість [6].
Тегафур також використовують як радіомодифікатор при проведенні променевої терапії. Включаючись у молекулу ДНК замість тимідину, Фторафур змінює її структуру, підвищуючи при цьому радіочутливість клітини. У Донецькому обласномуПротипухлинний центр променеву терапію на тлі радіомодифікації отримали 226 пацієнтів. Фторафур, як радіомодифікатор, призначали в дозі 800 мг на добу протягом курсу променевої терапії. При цьому виявлено регресію пухлинного процесу на 21% вище порівняно з монопроменевою терапією, а також хорошу переносимість препарату. Слід зазначити і економічний аспект, саме економію витрат за амбулаторне лікування тегафуром проти стаціонарним 5-флуороурацилом сягає 70%.
Порівняльний аналіз пероральної (Фторафур+кальцію фолінат) та внутрішньовенної (5-флуороурацил+кальцію фолінат) хіміотерапії запущеного колоректального раку провів М. Шавдія (2007). Часткова регресія пухлинного процесу відзначена у 20% при застосуванні Фторафуру проти 17,3% у групі внутрішньовенного введення. При оцінці загального стану за шкалами KPS та ECOG статистично значущої відмінності не зазначено. Вивчення частоти проявів побічних ефектів свідчить, що при пероральному режимі таких відмічено в 2,7 рази менше в порівнянні з внутрішньовенним введенням, крім того, явища системної токсичності також реєстрували значно менше (34,5 vs 75,9%) (р 2 внутрішньовенно) в/в) крапельно, після премедикації в 1-й день лікування, цисплатин по 70 мг/м 2 в/в краплинно після гіпергідратації на 2-й день лікування, Фторафур - по 1,2 г/добу внутрішньо щодня протягом 10- 14 днів добову дозу ділили на 2 прийоми з інтервалом 12 год: вранці – 0,4 г (1 капсула), увечері – 0,8 г (2 капсули).
Найбільш активно комбінацію вивчали при раку шлунка. Слід зазначити, що останнє десятиліття характеризується застосуванням при злоякісних пухлинах шлунка великої кількості комбінацій, що включають нові препарати: паклітаксел, доцетаксел, гемцитабін, капецитабін [12, 13, 14]. Незважаючи на це, досліджуванаНами схема лікування представляє безперечний інтерес. До групи було включено 23 пацієнти з морфологічно підтвердженим діагнозом та поширеними формами захворювання. Оцінювали ефективність та токсичність лікування у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію.
Загальна кількість курсів 54: 9 хворих отримали 1 курс хіміотерапії, 5 - 2 курси, 4 - 3 курси, 3 - 4 курси, по одному хворому отримали 5 і 6 курсів хіміотерапії відповідно. Повного ефекту не зареєстровано. Частковий ефект відмічено у 12 (52,2%) пацієнтів, стабілізація процесу – у 4 (17,4%), прогресування – у 7 (30,4%) хворих. Найбільша ефективність (65%) відзначена при метастазах у периферичні лімфатичні вузли. При метастазах у печінку об'єктивний ефект виявлено у 48% випадках, у яєчниках – у 40%. В однієї хворої відзначено позитивну динаміку при метастатичному ураженні головного мозку. У меншій мірі піддається впливу хіміотерапії первинна пухлина (37%). Тривалість ефекту становила 2-8 міс.
В цілому ефективність комбінації тегафур+5-флуороурацил і мітоміцин у 1-й лінії хіміотерапії раку шлунка досягає 23-60% [10, 15], у свою чергу, ефективність тегафуру та урацилу в комбінації з цисплатином, етопозидом, епірубіцином досягає 19- % [14].
Для ілюстрації ефективності лікування Фторафуром представляємо два клінічні спостереження.
При надходженні стан хворий задовільний. Ентерофіброгастродуоденоскопія (ЕФГДС) - в області кардіоезофагеального переходу на лівій стінці шлунка екзофітна пухлина червоного кольору, горбиста з ерозованою поверхнею. Цитологічно – елементи недиференційованого раку. УЗД - вільна рідина в черевній порожнині. Огляд гінеколога - мтс Шніцлер. Ро-графія ОГК - без патології.
8.12.09. Виконанооперація - паліативна комбінована проксимальна резекція шлунка, спленектомія. Інтраопераційно - пухлина проксимального відділу шлунка до 7х5 см, пенетрує у всі шари стінки шлунка з інфільтрацією шлунково-селезінкової зв'язки. Пухлина стенозує стравохід. Хронічна кровотеча із пухлини. У великому сальнику метастази раку. У малому тазі та по вісцеральній та парієтальній очеревині в брижі тонкої та товстої кишок множинні метастази. Асцит (цитологічні метастази раку).
У післяопераційний період амбулаторно здобула 6 курсів хіміотерапії Фторафуром, з інтервалами 3–4 тижні.
УЗД органів черевної порожнини – без патології. ЕФГДС - у нижній третині шлунка просвіт звужений, пухлина у вигляді виразки до 3 см у діаметрі. Висновок: інфільтративно-виразковий рак нижньої третини шлунка. Гістологічний висновок – аденокарцинома.
У післяопераційний період проведено курс променевої терапії на пухлину шлунка та лімфовузли РОД-3,5 гр та СОД-36 гр на фоні внутрішньовенного введення 5-флуороурацилу в дозі 5 гр.
Наразі почувається задовільно, скарг не пред'являє. Працює за фахом.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
Н.Г. Семікоз, А.І. Ладур, І.В. Колосів
Донецький обласний протиопухлинний центр
Резюме. У роботі відображені результати сучасних досліджень застосування Фторафуру в різних схемах та режимах при лікуванні хворих із запущеними формами раку різних локалізацій. Доведено ефективність препарату при зниженні системної токсичності та економічна доцільність його застосування порівняно із сучасними препаратами.
Ключові слова: фторафур, системна хіміотерапія
Ftorafur: time-proved efficiency (результати ofthe recent studies)
NG. Semikoz, А.І. Ladur, I.V. Kolosov
Donetsk Regional Anti-Cancer Center, Donetsk
Суммари. Презентація цих документів містить результати most most recent studies of Ftorafur application in different schemes and regimes in treatment of patients with advanced forms of cancer in different locations. Наявність ефективності під зменшенням systemic toxicity і здатності до його використання, як порівнюється з іншими сучасними методами.
Key words: Ftorafur, система chemoterapy.