Генетична схильність до розвитку деменції

25% населення світу у віковій групі від 55 років та старше мають сімейну історію деменції. У більшості випадків сімейні випадки даної патології виникають внаслідок наявності множини генетичних дефектів, які в сукупності значно підвищують ризик розвитку деменції. Невелика частка сімей серед загальної популяції має моногенні форми деменції з ранньою маніфестацією захворювання, які зумовлені мутацією одного з генів деменції.

Вступ

Коли у когось із родичів діагностується деменція, клініцист часто може чути питання: «У моєї мами деменція. Можливо, у мене теж розвинеться; чи можу я це перевірити та запобігти?»

Слід зазначити, що обтяжений анамнез розвитку деменції у родичів – необов'язково означає наявність моногенної форми захворювання. Відомо, що менделівські форми деменції дуже рідкісні. Наприклад, зареєстровано лише 500 сімей з менделівськими формами хвороби Альцгеймера. Таким чином, більшість людей з сімейною історією захворювання не потребують молекулярного генетичного тестування і можуть бути спокійними.

Як же ідентифікувати невелику кількість сімей з підвищеним ризиком розвитку деменції?

Менделевська форма захворювання та мультифакторіальні захворювання

Кожна сім'я відчуває у собі вплив як довкілля, і генетичних чинників, тому сімейні захворювання який завжди носять спадковий характер. Найбільш яскравим прикладом деменції, спричиненої факторами довкілля, є куру. Ця патологія є інфекційною пріонною хворобою, вперше зареєстрованою у 1950 році на папуаських островах Нової Гвінеї, де родичі вживали в їжу померлого у похоронних ритуалах. Спочатку всі вважали, що це захворювання генетичноїприроди через його сімейний характер, але результати експериментальних робіт показали, що це, по суті, трансмісивна спонгіформна енцефалопатія.

Однак у переважній більшості відомі нам фактори ризику розвитку деменції генетичної природи.

Генетичні фактори можуть робити внесок у розвиток сімейної деменції двома шляхами: призводячи до менделівських форм захворювання (моногенних) або як сприятливий фактор мультифакторіальних (полігенних) хвороб (Рис.1).

Малюнок 1. Порівняння патогенезу моногенних та полігенних (мультифакторіальних) захворювань.

Клінічні наслідки менделівських форм деменції

Моногенні форми деменції з встановленими генами-винуватцями підпорядковуються аутосомно-домінантним принципам успадкування і мають високу пенетрантність, коли спостерігається високий рівень захворюваності в наступних поколіннях. І тут дуже корисним виявляється генетичне консультування. Незважаючи на наявність у генеалогічному дереві осіб – носіїв мутації, але які проявили ознаки захворювання нині, в цих людей 95% і вище випадків розвивається деменція. Точний ризик розвитку захворювання залежить від віку маніфестації деменції у сім'ї та пенетрантності гена, яка визначається можливістю розвитку фенотипу хвороби у особи з мутацією в гені. Важливо, що особи, які не несуть мутацій в геномі, мають ризик розвитку деменції такий самий, як у загальній популяції.

Принципи генетичних досліджень при деменції

Обдумування необхідності генетичного дослідження включає два кроки. Перший крок – детальний аналіз історії сім'ї (наявність захворювання у родичів у кількох поколіннях) з диференціюванням між моногенним типом успадкування тамультифакторіальних форм хвороби. У цьому аспекті сім'ям з аутосомно-домінантним типом спадкування захворювання рекомендується проведення генетичного аналізу. Другий крок на шляху до правильного рішення – детальний аналіз фенотипу захворювання з метою проведення адекватного потреб генетичного тесту. Наприклад, історія психічних порушень як інтегральний показник фенотипу хвороби, й у фронтотемпоральной деменції. А чіткий облік віку маніфестації захворювання може бути допоміжним чинником у визначенні ймовірності розвитку хвороби Альцгеймера в сім'ях, члени яких страждали на цю патологію. Генетичне дослідження найбільш правильно починати з того члена сім'ї, який має ознаки деменції.

Генетичний аспект хвороби Альцгеймера

Клінічно, типова форма хвороби Альцгеймера характеризується градуальним початком і швидким прогресуванням у вигляді розладів пам'яті та когнітивної дисфункції (за критеріями 1984 р.). Ці діагностичні критерії були переглянуті з метою виявлення форм хвороби без порушень пам'яті (з мовними, зорово-просторовими дисфункціями) та визначення ролі біомаркерів у діагностиці (критерії 2011 р.).

Моногенні форми хвороби Альцгеймера вкрай рідкісні: понад 35 мільйонів людей у світі страждають на цю патологію, але генетичні мутації встановлені у випадку 500 сімей. Ключовими елементами в анамнезі захворювання, що допомагають віддиференціювати менделівське успадкування від полігенного, є: успадкування хвороби через покоління та ранній вік маніфестації.хвороби (таблиця 1). Члени сімей, що відповідають цим параметрам, несуть у собі патогенетичну мутацію в одному із встановлених для хвороби генів. Наприклад, Raux c колегами, вивчаючи когорту з 65 сімей з ранньою маніфестацією захворювання (молодше 60 років) та наявністю хвороби у трьох поколіннях виявили: у 86% випадків – мутацію у гені-винуватці захворювання (78% - у вигляді зміни послідовності нуклеотидів, 8% – у вигляді патологічної дуплікації гена). Проте, сім'ї, які відповідають цим критеріям, дуже рідко зустрічаються: поширеність вікової групи 41-60 років близько п'яти на 100 000 людина.

Таблиця 1. Імовірність наявності патогенетичної мутації в одному з відомих генів-винуватців хвороби Альцгеймера