ГЕПАТИТ C у дітей та підлітків, #03

Чому вірусний гепатит С частіше приймає хронічний перебіг? Чому на гострій стадії вірусний гепатит С діагностується рідко? Які препарати використовуються для лікування вірусного гепатиту С? Сьогодні гепатит C у всьому світі є однією з най

Чому вірусний гепатит С частіше приймає хронічний перебіг?

Чому на гострій стадії вірусний гепатит С діагностується рідко?

Які препарати використовуються для лікування вірусного гепатиту С?

З найбільш значних вірусних уражень печінки гепатит С — «наймолодший»: ВГС відкрито 1989 року. Дещо раніше його позначали як вірус гепатиту «ні А, ні В». Він належить до сімейства флавівірусів. Основною його особливістю є надзвичайна мінливість, здатність утворювати так звані «квазівіди», внаслідок чого вірус легко йде з-під імунного пресу, а антитіла, що виникають, не мають захисної дії, а лише є «свідками», маркерами інфікованості. Існує щонайменше 6 генотипів ВГС і безліч субтипів, що мають різну чутливість до інтерферонотерапії (найменшою чутливістю відрізняється 1-й генотип, на жаль, найбільш поширений у нашій країні).

Ці особливості вірусу великою мірою визначають той факт, що гепатит С часто набуває хронічного перебігу (у 75—80% випадків) і, крім того, можливо, довічне носійство, у зв'язку з чим саме хронічний гепатит С (ХГС) останніми роками стає все більш актуальною проблемою, зокрема й у педіатрів.

ХГС, що є інфекцією з парентеральними шляхами передачі, дедалі частіше виявляється серед дітей та підлітків. Як правило, за цим стоять гемоплазмотрансфузії, проведені до 1997 року, коли вводяться гемопрепарати в нашійкраїні не тестувалися на ВГС, а останнім часом поширення інфекції пов'язане з хвилею наркоманії, що захлеснула наших підлітків, а також з татуюванням і пірсингом, що ввійшли в моду, не завжди проводяться в належних умовах. Сьогодні, в епоху разового інструментарію, серед медичних маніпуляцій у поширенні ВГС зберігають своє значення стоматологічні та ендоскопічні втручання.

Клінічні прояви гепатиту С найчастіше мінімальні. Саме тому в гострій стадії ВГС зазвичай не виявляється і, як правило, визначається випадково, при обстеженні, наприклад перед операцією, проведенням ендоскопії і т. д. збільшення селезінки, підкреслена венозна мережа на животі і т. д., які з'являються пізно, знаменуючи собою вже перехід у циротичну фазу.

Однак існує низка симптомів, які повинні насторожити лікаря та послужити приводом для обстеження на ХГС. Це тривале невмотивоване нездужання, стомлюваність, незрозумілий субфебрилітет, судинні, так звані «печінкові зірочки», нерізко виражені, але завзяті диспепсичні та абдомінальні скарги, особливо збільшення та ущільнення печінки, яке педіатри часто і необґрунтовано вважають допустимим у здорових. Діти та підлітки роками спостерігаються з різними діагнозами (дискінезія жовчовивідних шляхів, гастродуоденіт, вегетосудинна дистонія тощо), звертаються до косметологів з приводу «зірочок». Тим часом своєчасний діагноз ХГС та початок противірусного лікування можуть суттєво та сприятливо вплинути на результат захворювання.

Проведені нині серйозні мультицентрові міжнародні дослідження показали, що ХГСу дітей є фібротичне прогресуюче захворювання: більш ніж у половини дітей при повторних пункційних біопсіях печінки виявляється наростання фіброзу, причому основним фактором, що визначає темпи цього наростання (без ко-факторів гапатотоксичності, таких як алкоголь, наркотики, супутні важкі захворювання і порушення , медикаментозна навантаження, стреси і т. д.), є тривалість інфікування, особливо за наявності вірусної репліксації. Згідно з результатами дослідження, проведеного у клініці акад. РАМН, проф. В. Ф. Учайкіна, з 204 дітей з ХГС через 10-13 років у 97% було виявлено фіброзування тканини печінки, а в 10% випадків вже в перші 5-8 років сформувався цироз печінки. Тривала спонтанна ремісія спостерігається лише 8% дітей. У 82% хворих на ХГС протікає малосимптомно, але з активністю процесу, що тривало зберігається (підвищення активності АЛТ) і вірусною реплікацією (виявлення РНК ВГС в ПЛР), що і повинно бути підставою для постановки діагнозу ХГС і питання про противірусне лікування.

Головною метою лікування ХГС, згідно з сучасними уявленнями, є припинення вірусної реплікації, що веде до зниження активності процесу, зменшення темпів фіброзування та сповільнює перехід у цироз печінки та гепатокарциному. Порівняно з дорослими пацієнтами, педіатри обмежені у виборі противірусних препаратів, далеко не всі з яких дозволені для застосування у дітей.

В даний час у лікуванні ХГС у дітей безальтернативним є використання препаратів α-інтерферонів, які мають пряму та складно-імунопосередню противірусну, імуномодулюючу та антифібротичну дію.

Показання та протипоказання до інтерферонотерапії (ІФН-терапія) наведені нижче. Питання про застосуванняІФН при гострому ГС (у поодиноких випадках, коли його вдається діагностувати), як і раніше, дискутується, проте в останні роки світова спільнота гепатологів схиляється до необхідності ІФН-терапії гострого ГС у розрахунку на зменшення ризику хронізації.

Показання до інтерферонотерапії гепатиту С у дітей

Гострий гепатит.
Хронічний гепатит.
Виявлення в ПЛР РНК ВДС.
Рівень АЛТ у 1,5-2 рази перевищує норму. (Нормальна активність АЛТ - лише індивідуальне рішення в умовах клінічних випробувань).
Наявність незапальних змін та фіброзу в пунктаті печінки.

Протипоказання до інтерферонотерапії у дітей

Приймати рішення про доцільність проведення ІФН-терапії лікар повинен, не тільки виходячи з наявності показань та відсутності протипоказань, але і з урахуванням так званих предикторів ефективності, тобто факторів, які підвищують ефективність лікування, а також шанси досягти ремісії: повної первинної (якщо РНК ВГС не визначається, а АЛТ нормалізувалася в кінці лікування) або повної стабільності (ті ж показники зберігаються через 6-12 місяців після закінчення лікування).

Перелік предикторів ефективності ІФН-терапії при ХГС наступний.

Не перший генотип вірусу.
Порівняно мала (до 3 років) тривалість інфікування.
Висока активність трансаміназ (АЛТ) перед початком лікування.
Низьке вірусне навантаження (кількість копій РНК ВГС у кількісному методі ПЛР менше 2 млн).
"Горизонтальний" (на відміну від "вертикального", від хворої матері – новонародженому) шлях передачі.
Відсутність імуносупресії.

Виходячи з набору предикторів, вже на старті лікар може скласти деяке уявлення про те, які шанси на успіх ІФН.терапії, і, відповідно, підкоригувати режим лікування (дози, схеми, комбінована терапія тощо. буд.).

Серед парентеральних форм інтерферонів заслуговує на увагу інтерферон α-2а - Роферон-А. В даний час є перспективним використання багатодозних картриджів, що містять готовий розчин препарату без альбуміну, що повністю виключає його контамінацію вірусами або їх частинками.

При несприятливому наборі предикторов терапія посилюється за рахунок підвищення дози ІФН, збільшення частоти введення (наприклад, щодня протягом перших 2-3 місяців) або призначення комбінованої противірусної терапії (див. далі).

Важливо, що це лише схеми, корекція яких необхідна всіх етапах лікування, але кожної дитини індивідуально, залежно від співвідношення показників ефективності лікування та її переносимости.

Успіх лікування безпосередньо залежить від адекватності застосовуваних режимів терапії. За даними нашої клініки, повна клінічна ремісія ХГС досягається у 56-64% дітей, при тому, що спонтанна ремісія (без противірусного лікування) реєструється лише у 0-4% дітей.

Показник досягнення клінічної ремісії у дітей значно вищий, ніж у дорослих пацієнтів (до 20–30% успіху), що говорить про перспективність та доцільність ІФН-терапії ХГС у дітей. Повна стійка ремісія при ХГС відзначається в середньому у 32-40% дітей, які отримують препарати ІФН, і у 0-3% не одержують противірусного лікування, при цьому слід підкреслити, що показники ефективності лікування ХГС у дітей дуже різняться. Так, при 1b-генотипі ВГС вона не перевищує (при монотерапії препаратами ІФН) 20–35%, а за інших генотипів (2а, 3а та ін.) досягає 70–80%.

Досягнення ПСР прямо залежить від вихідної активності трансаміназ (57% успіхупри високій АЛТ проти 32% при низькій) та у зворотній пропорції - від вихідного вірусного навантаження (55% - при низькій і 16% - при високій).

Але найбільш значущим фактором (після генотипу вірусу), що впливає на ефективність ІФН-терапії, є давність захворювання: 64% успіху у дітей з давністю захворювання до 3 років та 11% - при терміні захворювання понад 5-10 років.

Ці фактори говорять про необхідність якомога раннього виявлення та лікування ХГС у дітей.

У 16-28% дітей протягом першого півріччя після закінчення ІФН-терапії може розвинутись рецидив. У цих випадках терапія відновлюється на 6 місяців і частіше як комбінованого противірусного лікування.

Таким чином, комбінована противірусна терапія є методом вибору:

у пацієнтів, які раніше не лікувалися, у випадку, коли оцінка предикторів передбачає низьку ефективність ІФН-монотерапії;
у пацієнтів, які отримали лікування;
у разі відсутності відповіді протягом 3-6 місяців чи розвитку рецидиву.

Як другий противірусний препарат у дітей віком від 7 років може застосовуватися препарат ремантадин (амантадин, римантадин, альгірем), який чинить противірусну дію щодо РНК-вірусів, перериваючи транскрипцію геному вірусу і вихід вірусних частинок з клітини.

Препарат посилює противірусну дію ІФН і при ХГС застосовується лише у поєднанні з ним.

Дози ремантадину при ХГС у дітей:

7-11 років – 100 мг (2 табл.) на добу;
12-14 років – 150 мг (3 табл.) на добу;
старше 14 років – 200 мг (4 табл.) на добу.

Тривалість лікування – 6 місяців.

Комбінація ІФН з ремантадином не збільшує небезпеки виникнення побічних ефектів противірусної.терапії ні якісно, ні кількісно.

Ефективність комбінованої терапії значно вища, ніж ИФН-монотерапии: ППР — до 66%, а ПСР — до 58% проти 26%, переважно з допомогою значного зниження частоти рецидивів (з 26 до 8%).

Крім власне противірусної терапії, важливе значення в лікуванні ХГС надається застосуванню сучасних гепатопрепаратів, серед яких препаратом вибору при ХГС є урсодезоксіхолева кислота (УДХК).

Препарати УДХК широко застосовуються в лікуванні захворювань, що протікають з маніфестним холестазом (синдром Алажиля, хвороба Байлера та інші вроджені дуктопенії, первинний холаніт, що склерозує, муковісцидоз, жовчнокам'яна хвороба і т. д.).

Проте останніми роками стало відомо, що сприятливий вплив УДКГ проявляється не тільки при лікуванні перелічених вище захворювань. Поряд із зменшенням холестазу (у тому числі субклінічного, що відіграє велику роль у патогенезі хронічних гепатитів, і особливо ХГС), УДХК має мембраностабілізуючу, гепатопротективну дію (зменшення токсичного пошкодження гепатоцитів та епітелію жовчних протоків і виражається в зниженні). Крім того, УДХК на різних рівнях блокує патологічний каскад медіаторів, що запускають апоптоз, усуваючи або частково нейтралізуючи цей найважливіший механізм прогресування ХГС, а також сприяє зменшенню фіброзу, що є однією з головних цілей лікування ХГС, зокрема противірусного.

Відома гіпохолестеринемічна дія УДХК також дуже сприятлива при ХГС, оскільки ожиріння та стеатоз (див. предиктори) вдвічі знижують ефективність противірусної, у тому числі ІФН-терапії.

Тому поряд з ІФН-терапією або комбінованим противірусним лікуванням призначення УДХКдоцільно при ХГС у дітей. Доза УДХК при ХГС 10-12 мг/кг/добу. Тривалість курсу від 3-6 до 12 місяців.

За останніми даними, приєднання УДХК, яка не має власної противірусної активності, до противірусної терапії ХГС у дітей потенціює противірусний ефект препаратів ІФН, підвищуючи його з 33,0 до 56,5%.

Крім того, УДХК у 3,5 рази зменшує частоту та вираженість побічних ефектів ІФН щодо ШКТ (болі у животі, анорексія, схуднення): з 29 до 7,8%.

УДХК відрізняється гарною переносимістю. Застосування її доцільно за всіх форм ХГС.

Незважаючи на можливості, що відкриваються сьогодні, пов'язані з успіхами противірусного лікування ХГС, не можна не визнати, що воно не забезпечує стовідсоткового ефекту, пов'язане з необхідністю тривалих ін'єкцій, вираженими побічними ефектами і великими матеріальними витратами.

Весь світ працює над удосконаленням методів терапії ХГС, але, звісно, оптимальним способом міг би стати профілактика ГС. Однак вакцинопрофілактика цієї інфекції значно утруднена через гетерогенність та мінливість вірусу, у зв'язку з чим вакцина проти ГС досі не створена.

Таким чином, на сьогоднішній день найбільш доступний спосіб профілактики ХГС — це не дуже ефективна, але необхідна робота з дітьми, підлітками та їхніми батьками з метою запобігання парентеральним шляхам передачі цієї дуже серйозної інфекції.

А.Р. Рейзіс, доктор медичних наук, професор ЦМІІ епідеміології, Москва