Хімічні процеси, Гідроліз, Окислення, Процеси ізомеризації - Особливості неправильного
Хімічні процеси, що відбуваються при зберіганні ліків, складні та різноманітні. Вони протікають у вигляді реакцій гідролізу окислення-відновлення, рацемізації, утворення високомолекулярних сполук та тісно пов'язані з впливом фізичних факторів (температури, світла, вологості). Знання механізму та швидкості перебігу цих процесів дає можливість усувати або уповільнювати перебіг хімічних реакцій, а отже, підвищувати стабільність ліків.
Гідроліз, реакції окиснення-відновлення, декарбоксилювання, фотохімічна деструкція, ізомеризація – такий далеко не повний перелік хімічних процесів, які можуть відбуватися при зберіганні лікарських речовин.
Гідроліз - це хімічний процес, що найчастіше відбувається при зберіганні лікарських речовин, похідних складних ефірів, амідів, лактонів, лактамів, імідів, уретанів, уреїдів та інших класів хімічних сполук. Деякі лікарські речовини гідролізуються навіть у кристалічному вигляді, особливо при підвищеній температурі та вологості повітря. Значно активізується процес гідролізу у присутності слідів солей металів (міді, цинку, заліза та ін.).
Найбільший вплив на швидкість гідролізу лікарських речовин у розчинах надають розчинники та рН середовища.
Зазвичай розчинником служить вода, для приготування розчинів лікарських речовин практично нерозчинних у воді використовують олії. Розчинниками можуть бути пропіленгліколь, диметилсульфоксид, поліетиленоксид-400, етилолеат, бензилбензоат. Константа швидкості гідролізу при використанні цих розчинників, наприклад, пропіленгліколю в поєднанні з водою, помітно знижується.
Інгібують процес гліколізу, діючи розчинами соляної кислоти, буфернимирозчинами чи розчинами лугів. Вибір стабілізатора залежить від хімічних властивостей лікарської речовини.
Константа швидкості гідролізу залежить від рН розчину. Можна встановити інтервал значень рН середовища, у якому константа швидкості реакції має мінімальну величину. Константа швидкості залежить також від іонної сили розчину, постійної діелектричної. Тому як стабілізатор використовують хлорид натрію та інші солі.
Вибір оптимальних інтервалів значень рН середовища та інших параметрів, що впливають на константу швидкості реакції, має дуже велике значення для збільшення терміну придатності багатьох розчинів лікарських речовин, що застосовуються для ін'єкцій. У лікарських формах роль каталізаторів можуть виконувати як іони водню, і гідроксид-іони, тобто. рН середовища надає як стабілізуючий, а й каталітичний вплив. Для кожного ліки оптимальні умови зберігання встановлюють експериментально.
На процес гідролізу інгібуюча дія надає додавання поверхнево-активних речовин (ПАР). Особливо ефективні аніонактивне ПАР - лаурилсульфат натрію та катіонактивне ПАР - цетилтриметиламоній бромід. Вони у 10-20 разів підвищують гідролітичну стійкість низки складних ефірів.
Найбільш часто зустрічається тип гідролізу є гідроліз солей.
Гідроліз солей, утворених слабкою основою та сильною кислотою, відбувається, наприклад, у розчинах солей алкалоїдів та синтетичних азотистих основ. Нагрівання розчину під час стерилізації та розведення збільшують ступінь гідролізу. Посилення гідролізу відбувається при підлужуванні розчину силікатами лужних металів, що входять до складу скла. Це можливо в розчинах соєю стрихніну, папаверину та інших речовин навіть при незначномупідвищення рН. При значному збільшенні рН розчину спостерігається утворення порівняно сильних вільних підстав, наприклад прокаїну. Якщо основа добре розчинна у воді (наприклад, основа ефедрину), то осад не випадає. Іноді вільна основа алкалоїду не утворює осаду внаслідок взаємодії з лугом. Наприклад, у разі морфіну, апоморфіну, адреналіну утворюються розчинні в лужному середовищі феноляти.
Гідроліз солей, утворених слабкою основою та сильною кислотою, протікає практично до кінця.
Органічні сполуки, що мають складноефірні, амідні, лактонні, глікозидні та деякі інші зв'язки, легко піддаються гідролізу у водних розчинах з утворенням двох і більше речовин.
Аналогічно складним ефірам гідролізуються аміди кислот, наприклад нікотинамід. Однак у цьому випадку гідроліз протікає дуже повільно і можливий лише при нагріванні із розчином гідроксиду натрію. Гідролізу піддаються також полісахариди та серцеві глікозиди. При стабілізації різних органічних речовин рекомендується використовувати різні стабілізатори.
Зміна рН середовища є єдиним способом стабілізації лікарських речовин у розчинах. Останнім часом
використовуються ПАР (міцелоутворення), ВМС (освіта більш стійких комплексних сполук) та ін.
Окислення - процес, що є однією з причин розкладання лікарських речовин. Деякі їх (похідні фенолів) окислюються, перебуваючи в кристалічному стані, процес окислення помітно активізується при розчиненні. Особливо легко окислюються лікарські речовини, що виявляють активні відновлювальні властивості (альдегіди, гідрозиди, похідні фенотіазину та ін.). Ознаки окислення – зміна забарвлення лікарської речовини або їїрозчину, поява ополісценції.
Лікарські засоби, що руйнуються під впливом світла та кисню, стають непридатними для застосування, а в деяких випадках небезпечними для здоров'я. Наприклад, виявлено, що введення в організм адренохрому (окисленого адреналіну) може бути причиною появи галюцинацій. Тому розчин адреналіну гідрохлориду після розкриття флакона потрібно використовувати якнайшвидше. Відомо також, що продукти окислення резорцину мають блювотну дію, а хлороформ під дією кисню повітря на світлі легко утворює токсичні продукти (фосген, хлор, хлористий водень).
Процес окислення помітно активізується при підвищеній температурі та вологості, ультрафіолетовому опроміненні. Процес окислення каталізують різні домішки.
Дуже часто процес окислення передує процес гідролізу (сульфацил-натрію) або, навпаки, гідролітичне розщеплення слідує за окислювальним процесом (аскорбінова кислота).
Лікарські засоби можуть взаємодіяти також з вуглекислим газом повітря: наприклад, оксид магнію перетворюється на основний карбонат магнію. У реакцію з СО2 вступають солі лужних металів та слабких органічних кислот (натрієві солі сульфаніламідів, похідні барбітурової кислоти), неорганічні препарати міді, цинку, заліза.
Під впливом світла, температури та при зміні рН середовища можливе перетворення оптично активного ЛХ у його оптичний ізомер (реакції рацемізації). Оптичні ізомери, що утворюються, можуть мати знижений фармакологічний ефект, не мати такого або виявляти токсичність.
Процеси ізомеризації
При зберіганні лікарських засобів можуть відбуватися процеси ізомеризації. Реакції рацемізації (утворення рацематів) є причиноюзначного зниження фармакологічної дії лікарських препаратів, які мають оптичну активність. Оптичні ізомери відрізняються один від одного за фармакологічною активністю іноді у кілька разів. У розчині адреналіну поступово відбувається процес рацемізації - утворення суміші обох ізомерів. Цей процес супроводжується помітним зниженням активності препарату.