Хіміотерапія при раку яєчників історична довідка
Хіміотерапія (XT) є нині невід'ємною частиною лікування більшості хворих на рак яєчників (РЯ). Усі хворі з РЯ та світлоклітинною карциномою, а також більшість (але не всі) хворих з ІІ та більше стадією вимагають ад'ювантної терапії. Системна XT після оптимальної циторедукції є наріжним каменем першої лінії лікування РЯ. XT тим ефективніше, що менше залишковий обсяг пухлини після циторедукції.
Вибір методу цитостатичного лікування при РЯ залежить від мети лікування. Якщо метою є тривале виживання та лікування, то підхід до XT відрізняється від тих випадків, коли завданням є лише полегшення симптомів (тобто при паліативному лікуванні). У першому випадку допустиме агресивне токсичне лікування. При паліативної терапії звертають більше уваги на збереження задовільного якості життя, тому токсичність лікування не повинна перевищувати очікуваного ефекту.
До платинова ера
До 1946 р., коли хворі з ІІІ стадією РЯ не отримували після оперативного втручання додаткової XT, 5-річне виживання такої групи пацієнток становило 3%, причому більшість з них гинули протягом перших 18 місяців після операції. Історично першими при РЯ почали застосовувати алкілуючі цитостатики – мелфалан (L-PAM), циклофосфамід, хлорамбуцил, тіотепа (тіофосфамід). Вони приблизно еквівалентні ефективності. У великих серіях досліджень (більше 2000 пацієнток) встановлено, що ефективність цитостатиків цієї групи при III-IV стадіях становить 30-70%, а медіана виживання хворих - 12-14 місяців, причому у чутливих до лікування - 17-20 місяців, а у нечутливих - 6-13 міс. П'ятирічне виживання при моноХТ мелфаланом становить приблизно 7-10%(У чутливих до лікування – майже 20%). Незначна частина хворих на РЯ III-IV стадій (приблизно 5%) може бути вилікуваною при застосуванні моноХТ алкілуючими агентами.
Першу комбінацію цитостатиків (тіотепу + метотрексат) при РЯ ввів ще в 50-х р. Ezra Greenspan із Mount Sinai Hospital у Нью-Йорку. Згідно з узагальненими даними (1200 жінок), комбінації XT без препаратів платини ефективні у 45-50% випадків, а медіана виживання становить 14 міс. Ці результати помірно кращі, ніж при моноХТ алкілуючі препарати (ефективність близько 40%). При безпосередньому порівнянні комбінацій без препаратів платини та моноХТ алкілуючими агентами у більшості досліджень достовірної переваги комбінацій не виявлено.
Дуже важливим було встановлення того факту, що II лінія XT алкілуючими препаратами та комбінаціями на їх основі була неефективною. Ще одна проблема лікування РЯ була закрита до того, як у клініку введено препарати платини. Багато досліджень 70-х р. присвячувалися т. зв. підтримуючою XT-алкілуючі агенти застосовувалися періодично (наприклад, кожні 3-4 місяці) протягом декількох років. Виявилося, що підтримуюча XT не покращувала виживання і, крім того, викликала збільшення частоти розвитку лейкемії. Тому підтримуюча XT у такому вигляді при РЯ зараз не проводиться.
Ера платини
На початку 70-х р. при III-IV стадіях РЯ лікування мало лише слабку паліативну мету - тривале виживання спостерігалося лише у 5-10% хворих. Після впровадження в клінічну практику на початку 80-х р. комбінацій на основі препаратів платини (першовідкривачем антинеопластичних властивостей цисплатину був американський біохімік Barney Rosenberg, 1974) результати лікування суттєво покращилися. Приблизно 20% хворих на РЯ III-IV стадій після XTпрепаратами платини живуть протягом 5 років та довше.
При безпосередньому порівнянні ефективності цисплатину і циклофосфаміду в одному з досліджень виявилося, що в першому випадку медіана виживання склала 19 місяців, а в другому - 12 місяців. На сучасному етапі моноХТ цисплатином застосовується рідко - перевага надається комбінаціям цитостатиків.
Аналіз великого масиву клінічних даних (понад 8000 пацієнток) показав, що ефективність комбінацій на основі цисплатину становить 65-70% та достовірно перевищує активність комбінацій без цього препарату (45-50%). На основі історичного порівняння встановлено, що медіана тривалості життя хворих, які отримували комбінації з цисплатином, на 6-12 місяців вище, ніж була в комбінації до впровадження в клініку цисплатину. Слід зауважити, що безпосереднє порівняння режимів з цисплатином і без нього в рандомізованих дослідженнях 80-х р. часто не виявляло переваг будь-якого протоколу. Допомога досить проста – після невдачі XT комбінаціями без цисплатину застосування останнього продовжує виживання хворих, впливає на загальний результат. Таким чином, результати лікування комбінаціями, в яких цисплатин застосовувався насамперед і тоді, коли цей агент служив для ІІ лінії лікування, суттєво не відрізнялися. Встановлено, що цисплатин продовжує виживання хворих як I лінії, так і II лінії XT. Саме цей феномен пояснює той парадокс, що в багатьох рандомізованих дослідженнях не виявлено переваги комбінацій цисплатину над моноХТ алкілуючими агентами. У всіх цих дослідженнях розвиток рецидиву після моноХТ лікували цисплатином.
Терапія цисплатином, що має різко виражену мутогенну дію, значно полегшилася після впровадження у практику блокаторів.рецепторів серотоніну - т.з. "Сетрон" (наприклад, ондансетрон, тропісетрон).
Виражена нефротоксичність цисплатину поставила на порядок денний пошук інших похідних платини, які за аналогічної ефективності повинні мати низьку токсичну дію на нирки. Зараз у клінічній практиці широко застосовується карбоплатин, який значно менш нефротоксичен, рідше викликає блювоту, хоча має більш виражену мієлосупресивну дію (особливо тромбоцитопенічна).
Важливою практичною проблемою ад'ювантної XT при РЯ є кількість циклів цитостатичного лікування. Досі поширене проведення 10 і більше циклів препаратами платини (особливо у хворих із несприятливим прогнозом). Однак численні дослідження останніх років не виявили переваг тривалого (принаймні понад 6 циклів) лікування. При І-ІІ стадіях розглядається можливість короткого лікування (3-5 циклів), але оптимальними комбінаціями цитостатиків. Стандартний курс ад'ювантної XT включає 6 циклів. Його ефективність становить 60-70% за 5-річного виживання хворих 10-20%. Дані проведених рандомізованих досліджень показали, що комбінація карбоплатину та циклофосфаміду є ефективною при РЯ, причому заміна цисплатину на карбоплатин при рівній активності сприяє покращенню переносимості лікування.
Інтенсивні дослідження комбінованої XT при РЯ протягом 80-90-х р. дозволили встановити важливі прогностичні чинники, що впливають результати лікування — стадія, гістологічна диференціація, величина залишкового процесу після оперативного втручання. Сучасні рандомізовані дослідження чітко збалансовані (проводиться так звана «стратифікація») за цими показниками, тобто склад груп хворих, які отримують різне лікування, невідрізняється за вказаними факторами.
Постплатинова ера
Ще на початку 60-х р. при скринінгу протипухлинної активності продуктів різних рослин, який проводився Національним раковим інститутом США, були виявлені цитостатичні властивості неочищеного екстракту кори тихоокеанського тису Taxus brevifolia L. У 1971 р. з'ясовано, що активним інгредієнтом є так, Paclitaxel). У 1977 р. цей препарат був відібраний для проведення клінічних досліджень за програмою І фази, але спочатку інтерес до таксолу був незначним. Ситуація змінилася на рубежі 80-х і 90-х р, коли було переконливо доведено, що таксол активний не тільки у первинних хворих, а й при злоякісних процесах, для яких вичерпано інші способи лікування, в т. ч. (і особливо) при РЯ. Наприкінці 70-х р. встановлено унікальний механізм дії таксолу.
Особливо важливо те, що таксол покращив результати лікування хворих з несприятливим прогнозом (III стадія при резидуальних пухлинах більше 1 см та IV стадія). Для порівняння необхідно ще раз нагадати, що впровадження цисплатину не вплинуло на результати лікування хворих з залишковими пухлинами розміром більше 2 см, тоді як за сприятливого прогнозу перевага платиновмісних режимів була очевидною. Таким чином, передбачається, що застосування комбінацій на основі таксолу у хворих з хорошим прогнозом (III стадії з невеликими резидуальними пухлинами) дасть можливість отримати ще одну очевидну перевагу в ефективності. Багато онкогінекологів вважають, що з середини 90-х р. стандартним режимом при РЯ мала бути комбінація таксолу і цисплатину. Саме вона взята за основу лікування у сучасних практичних рекомендаціях провідних онкогінекологів США.
Отже, завдяки XT результати лікування РЯ заостанні 30 років суттєво покращилися.