Хронічний гепатит В – Патогенез, Компетентно про здоров’я на iLive

Cам вірус гепатиту В не цитопатогенний щодо гепатоциту. Розвиток захворювання залежить від змін, що відбуваються у фазі реплікації вірусу; характеру та виразності імунної відповіді; вираженості аутоімунних механізмів; активізації сполучної тканини в печінці та процесів активації перекисного окислення ліпідів.

Зміни у гепатоцитах. що відбуваються у фазі реплікації вірусу

Після того, як вірус гепатиту В проник у кровотік, він за допомогою білків pre-Sl та S2 проникає в гепатоцит, де відбувається фаза реплікації вірусу, тобто. у гепатоцитах виробляється велика кількість нових вірусних часток.

У результаті фази реплікації вірусу відбувається зміна гепатоцитів, часом з'являються «мутантні гепатоцити», тобто. на поверхні гепатоцитів з'являються як вірусні, і вірус-індуковані неоантигены.

У відповідь на це розвивається імунна відповідь організму з ушкодженням гепатоцитів, що визначає форму хронічного гепатиту.

Характер та вираженість імунної відповіді організму

При хронічному гепатиті вірусної етіології розвиваються імунні реакції, ступінь виразності яких залежить від генетичних особливостей імунної відповіді, і навіть від особливостей HLA-системы; зокрема наявність HLA В8 сприяє більш вираженій імунній відповіді.

У гепатології довго обговорюється питання щодо основного вірусного антигену, експресованого на мембрані гепатоцитів та службовця мішенню для цитотоксичних ефекторних Т-лімфоцитів. Кандидатом на цю роль може бути будь-який антиген вірусу гепатиту В. Довгий час таким антигеном вважався HBsAg.

В даний час основною мішенню імунної агресії при хронічномувірусному гепатиті визнано HBcAg, на який спрямовані цитотоксичність Т-лімфоцитів та антитілозалежна клітинна цитотоксичність. Поруч із величезну роль грає другий антиген HBeAg, який є субкомпонентом HBcAg.

Основним видом імунопатологічної реакції, що розвивається стосовно гепатоцитів, є гіперчутливість уповільненого типу (ГЗТ) до HBeAg, HBcAg.

Розвиток того чи іншого варіанта хронічного гепатиту залежить від вираженості ГЗТ, а також від співвідношення субпопуляцій Т-лімфоцитів, що беруть участь у цій реакції.

Хронічний персистуючий гепатит (ХПГ) характеризується слабкою імунною відповіддю організму на антигени вірусу гепатиту В. При ХПГ є деяке зниження функції Т-хелперів, збереження функції Т-супресорів, низька сенсибілізація імуноцитів до антигенів вірусу та печінкового ліпопротеїну, натуральних кілерів (NK). При цьому створюються умови для персистування вірусу гепатиту В (недостатнє утворення противірусних антитіл), відсутні виражені аутоімунні процеси (низька та минуща сенсибілізація до специфічного печінкового ліпопротеїну, збережена функція Т-супресорів), немає вираженого синдрому цитолізу ).

При хронічному активному гепатиті В (ХАГ) є зниження функції Т-супресорів, висока сенсибілізація Т-лімфоцитів до вірусних антигенів та специфічного печінкового ліпопротеїну, посилена продукція антитіл до них, підвищення функції Т-кілерів і NK. Ці обставини створюють умови для розвитку активного імунозапального процесу у печінці, вираженого синдрому цитолізу. При ХАГ з високою активністю імунна відповідь напружена, РГЗТ дуже виражена, розвиваються значнінекрози печінкової тканини.

При цьому спостерігається виражена макрофагальна клітинна реакція, спрямована на посилену резорбцію некротизованих гепатоцитів. Проте повної елімінації вірусу немає.

При ХАГ з високою активністю розвиваються також великі імунокомплексні реакції: васкуліти (венуліти, капілярити, артеріоліти, артеріїти). Ці васкуліти розвиваються в різних органах і тканинах у зв'язку з екстрапечінковою реплікацією вірусу гепатиту В та імунокомплексним ураженням судин. Відображенням цих реакцій є розвиток при ХАГ артритів, поліміозиту, синдрому Шегрена, міокардиту, альвеоліту, що фіброзує.

Таким чином, при ХАГ-В патологічна імунна відповідь обумовлює пошкодження гепатоцитів (виражений синдром цитолізу), призводить до мутації HBV (тобто до виникнення вірусу мутанта, який не може бути елімінований і тому підтримує деструкцію гепатоцитів) та розвитку імунокомплексної патології. позапечінкові прояви ХАГ-В.

Вираженість аутоімунних механізмів

Аутоімунні реакції мають найбільше патологічне значення при хронічному аутоімунному гепатиті, проте грають велике значення і при хронічному вірусному гепатиті.

Пусковим механізмом розвитку аутоімунних механізмів є дефіцит Т-супресорної функції, що може бути вродженим (частіше) або набутим дефектом. Особливо часто дефіцит Т-супресорної активності має місце при HIABg.

При ХАГ-В найбільше значення має розвиток аутоімунних реакцій до специфічного печінкового ліпопротеїну (LSP) і антигенів мембрани печінки. Вперше печінковий специфічний ліпопротеїн був виділений Meyer, Buschenfeld у 1971 р.

LSP являє собою гетерогенний матеріал з мембран гепатоцитів,містить 7-8 антигенних детермінант, деякі з них печінково-специфічні, інші - неспецифічні. У нормі LSP не доступний лімфоцитам, стає доступним при цитоліз. Антитіла до LSP викликають аутоімунну реакцію з розвитком антитілозалежного клітинного цитолізу гепатоцитів.

При хронічних вірусних захворюваннях печінки частота сенсибілізації до LSP у межах 48-97%.

Інші антитіла (антиядерні, до гладкої мускулатури, мітохондріям) при ХАГ-В зустрічаються рідше, вони відіграють велику роль при ХАГ аутоімунної природи.

Отже, при ХАГ-Т-лімфоцити, сенсибілізовані до вірусних антигенів, сприймають змінені вірусом гепатоцити зі специфічними антигенними LSP-детермінантами, як чужі. Поряд з імунним Т-клітинним цитолізом гепатоцитів розвивається аутосенсибілізація до LSP, що підтримує запальний процес у печінці.

Активація сполучної тканини у печінці

При хронічному гепатиті активується сполучна тканина печінки. Причина активації не ясна, але передбачається, що вона спричиняється загибеллю гепатоцитів, паренхіми печінки.

Активована сполучна тканина впливає на інтактні гепатоцити, що сприяє розвитку ступінчастих некрозів і самопрогресуванню активного гепатиту.

Активація процесів перекисного окиснення ліпідів

Перекисне окислення ліпідів (ПОЛ) значно активується при хронічному гепатиті, особливо при хронічному аутоімунному гепатиті.

В результаті активації ПОЛ утворюються вільні радикали та перекиси, які стимулюють процеси фіброзоутворення в печінці та сприяють цитолізу гепатоцитів.

Патогенез позапечінкових проявів хронічного гепатиту полягає в наступному:

реплікація вірусу гепатиту В не тільки в гепатоцитах, а й у периферичних мононуклеарах, клітинах підшлункової залози, ендотелії, лейкоцитах та інших тканинах;
мікротромбози різної локалізації, що розвиваються внаслідок циркуляції імунних комплексів;
основне значення має імунний комплекс HBsAg-анти-HBs як найбільший. Імунний комплекс HBeAg-анти-НВе та інші мають меншу величину і тому мають менший ушкоджуючий вплив;
прямий пригнічуючий вплив HBV на функцію деяких органів та систем.

Прогресування залежить від реплікації вірусу в печінці і стану хворого (особливо імунної системи). Вірус не має прямої цитопатичної дії, і лізис інфікованих гепатоцитів визначається імунною відповіддю господаря. Персистенція вірусу, можливо, пов'язана зі специфічним дефектом Т-клітин, що перешкоджає розпізнаванню антигенів HBV.

У хворих з хронічним гепатитом, що розвився, виявляється неспроможна клітинно-опосередкована імунна відповідь на вірус. Якщо відповідь занадто слабка, то ураження печінки незначне або воно відсутнє, а вірус продовжує реплікуватися на тлі нормальної функції печінки. Такі хворі здебільшого стають здоровими носіями. У печінці виявляють значну кількість HBsAg за відсутності гепатоцелюлярного некрозу. У хворих з більш вираженою клітинно-опосередкованою імунною відповіддю розвивається гепатоцелюлярний некроз, але відповідь недостатня для елімінації вірусу, і в результаті розвивається хронічний гепатит.

Порушення гуморального і клітинного імунітету, таким чином, визначає результат гепатиту В. Коли є дефект на тлі реплікації вірусу, що триває, розвивається стан хронічного носійства з хронічнимгепатит або без нього. Це особливо важливо для хворих з лейкозом, нирковою недостатністю або органів, що перенесли трансплантацію, а також і для пацієнтів, які отримують імунодепресивну терапію, для гомосексуалістів, які страждають на СНІД, і новонароджених.

Недостатність лізису, інфікованих вірусом гепатоцитів, пояснюється різними механізмами. Вона може бути пов'язана з посиленою супресорною (регуляторною) Т-клітинною функцією, дефектом у цитотоксичних (кілерах) лімфоцитах або з наявністю блокуючих антитіл на клітинній мембрані. У новонароджених інфекція може бути обумовлена материнськими внутрішньоматковими анти-НВс, отриманими in utero, які блокують експресію ядерного антигену вірусу на мембрані гепатоцитів.

Деякі хворі, які захворіли на хронічний гепатит В у дорослому віці, відрізняються зниженням здатності продукувати інтерферони (ІФН), що порушує експресію антигенів HLA класу I на мембрані гепатоцитів.

Однак недостатність ІФН не доведена. Вірусний Ag на мембрані гепатоциту може бути НВс, НВе або HBs.

Можлива участь цитокінів. ІФН-а, інтерлейкін-1 (ІЛ-1) та фактор некрозу пухлини а (ФНП-а) локально продукуються в печінці при активній HBV-інфекції. Це, проте, може бути просто неспецифічним відбитком запалення.