Імунопатогенетичні особливості синдрому Гійєна-Барре, асоційованого з інфекційним процесом
Дисертація, - 480 руб., Доставка 1-3 години, з 10-19 (Московський час), крім неділі
Автореферат -безкоштовно, доставка10 хвилин, цілодобово, без вихідних та свят
Тимченко, Ольга Леонідівна. Імунопатогенетичні особливості синдрому Гійєна-Барре, асоційованого з інфекційним процесом: дисертація. доктора медичних наук: 14.01.09 / Тимченко Ольга Леонідівна; [Місце захисту: ГУ "Науково-дослідний інститут вірусології РАМН"]. - Москва, 2013. - 191 с.: Іл.
Введення в роботу
Актуальність проблеми
Серед ускладнень інфекційних захворювань вірусної та бактеріальної природи одне з провідних місць займають аутоімунні аксонально-демієлінізуючі поліневропатії, що характеризуються множинним ураженням периферичних нервів. В останні роки відзначається тенденція до збільшення частоти цих ускладнень та зміни характеру їхнього перебігу [Скрипченко Н.В., Команцев В.М., 2006; Пірадов М.А., 2011].
При цьому пошкодження нервових волокон відбувається як внаслідок безпосередньої дії інфекційного агента, так і опосередковано, внаслідок розвитку каскаду аутоімунних реакцій, спровокованих молекулярною мімікрією мікроорганізмів [Guerry P., Szymanski C.M., Prendergast M.M. et al., 2002; Бамбєєва Р.Ц., Дунаєвська Г.М., Нанкіна І.В., 2008]. Перехресні імунологічні реакції, що розвиваються між структурними елементами клітинної стінки мікроорганізмів і структурними елементами мієлінової оболонки, а в деяких випадках, і структурами аксона периферичних нервів, запускають і підтримують процеси демієлінізації [Goodfellow J.A. et al., 2005;Greenshields K.N., Halstead S.K., 2009]. Перелік інфекційних агентів, які є тригерами вищеописаних реакцій, досить широкий, що надає проблемі взаємозв'язку аутоімунних демієлінізуючих поліневропатій з попередніми інфекційними процесами значної актуальності.
Найчастішою причиною гострих периферичних паралічів аутоімунної природи, асоційованих з інфекційними захворюваннями, є синдром Гійєна-Барре (СГБ), який вважається одним із найважчих генералізованих захворювань периферичної нервової системи. Повсюдне поширення у всіх вікових групах, а також висока летальність (від 5 до 33% серед осіб з тяжкими формами хвороби), роблять проблему вивчення даного синдрому безперечно актуальною [Левін О.С., 2006; Пірадов М.А., 2007; Бамбєєва Р.Ц., Дунаєвська Г.М., 2008; Arami M.A., Yazdchi M., 2006]. Частота народження СДБ коливається від 0,4 до 4,0 випадків на 100 тис. населення, становлячи в середньому 1-2 випадки на 100 тис. населення щорічно, а пік захворюваності припадає на вікову групу 30-50 років [Пірадов М.А. , Супонєва Н.А., 2011]. Описано випадки розвитку синдрому Гійєна-Барре після введення протигрипозної, антирабічної, протиправцевої та менінгококової вакцин [Бектеміров Т.А., 2000; Tishler M., Shoenfeld Y., 2004], що ще більшою мірою підкреслює важливість вивчення даного захворювання.
Процес діагностичного розпізнавання синдрому Гійєна-Барре ускладнюється тією обставиною, що до придбаних аутоімунних аксонально-демієлінізуючих поліневропатій відноситься і хронічна запальна демієлінізуюча поліневропатія (ХВДП), що включає всі випадки запального ушкодження периферичних нервів. характеризуютьсязагостреннями та ремісіями або монотонно прогресують [Левін О.С., 2006; Меркулова Д.М., Нікітін С.С., 2007]. Неврологічна симптоматика при ХВДП наростає повільніше, ніж при СГБ [Гусєв Є.І., Коновалов А.М., Гехт А.Б., 2007]. Але в 16-20% випадків можливий гострий початок з наростанням м'язової слабкості протягом перших тижнів хвороби, що нагадує перебіг СГБ [Супонєва Н.А., Нікітін С.С., Пірадов М.А., Меркулова Д.М., 2007 ] та створює необхідність диференціальної діагностики цих двох станів, що відрізняються, насамперед, кардинально протилежними підходами до лікування [Пірадов М.А., Супонєва Н.А., 2011].
Мета дослідження:
Створення патогенетично обґрунтованої концепції розвитку синдрому Гійєна-Барре для розшифрування його зв'язку з клініко-етіологічними особливостями попереднього інфекційного процесу, оцінки тяжкості перебігу та прогнозування результатів, диференціальної діагностики з іншими аутоімунними аксонально-демієлінізуючими поліневами.
Завдання дослідження:
Визначити етіологічну структуру та клінічні прояви інфекційних процесів, що передували розвитку синдрому Гійєна-Барре.
Обґрунтувати патогенетичне значення аутоантитіл до гангліозидів та мієлін-асоційованого глікопротеїну при синдромі Гійєна-Барре з урахуванням етіології та клінічних проявів попереднього інфекційного процесу.
Дати клініко-лабораторну характеристику хворих на синдром Гійєна-Барре залежно від етіології та клінічних проявів попередньої інфекції.
Дати поглиблену імунологічну характеристику хворих на синдром Гійєна-Баррев залежно від етіології та клінічних проявів асоційованого інфекційного процесу.
Визначити залежність перебігу синдромуГійєна-Барре від особливостей імунологічного профілю хворих.
Обґрунтувати патогенетичне значення каталітичних антитіл при синдромі Гійєна-Барре шляхом їх виявлення у сироватці крові пацієнтів.
Визначити протеомний профіль хворих на синдром Гійєна-Барре як основи його диференціальної діагностики з хронічною запальною демієлінізуючою поліневропатією.
Ідентифікувати білки, що мають найбільший вплив на протеомний профіль хворих на синдром Гійєна-Барре та визначити їх патогенетичне значення.
Наукова новизна роботи
На основі широкого спектру сучасних клініко-інструментальних, клініко-лабораторних, протеомних та імунологічних методів дослідження у процесі виконання дисертаційних досліджень вперше:
Встановлено, що на патогенетичні механізми розвитку синдрому Гійєна-Барре може впливати не лише етіологія асоційованого інфекційного процесу, а й його клінічні прояви.
Запропоновано новий методичний підхід до оцінки різних сторін аутоімунних процесів при синдромі Гійєна-Барре у вигляді визначення імунологічних профілів, що включають співвідношення різних компонентів імунного процесу.
Визначено взаємозв'язок між набором профільних аутоантитіл до гангліозидів нервових волокон та етіологією синдрому Гійєна-Барре, а також залежність між рівнем антитіл та клінічними проявами попереднього інфекційного процесу.
Встановлено, що поряд із комплементзалежним ураженням нервових волокон у патогенезі синдрому Гійєна-Барре ключову роль можуть відігравати цитотоксичні реакції природних кілерів.
Зареєстровано взаємозв'язок системи CD56+ лімфоцитів при синдромі Гійєна-Барре з тяжкістю перебігу захворювання незалежно від етіології.попереднього інфекційного процесу.
Виявлено каталітичні антитіла класу IgG з гідролітичною активністю у крові хворих на синдром Гійєна-Барре та описані деякі феномени їх взаємозв'язку з характером перебігу захворювання.
Визначено унікальні протеомні профілі сироваток крові хворих на синдром Гійєна-Барре та встановлено їх диференціально-діагностичне значення при гострій та хронічній аутоімунних аксонально-демієлінізуючих поліневропатіях.
Ідентифіковано набір білків, які мають найбільший вплив на протеомний профіль хворих на синдром Гійєна-Барре та запропоновано гіпотезу щодо їх патогенетичного значення.
Створено гіпотетичну схему патогенезу синдрому Гійєна-Барре з урахуванням ролі аутоантитіл, механізмів комплементарного лізису, ЕК-цитотоксичності та компонентів протеоми сироватки крові хворих.
Запропоновано спосіб прогнозування розвитку синдрому Гійєна-Барре у хворих з гострими інфекційними процесами шляхом визначення ліпідного профілю.
Практична значимість
В результаті виконання досліджень були отримані нові відомості про патогенез синдрому Гійєна-Барре, які включали виявлення патогенетично значущих факторів, що мають потенційну здатність впливати на розвиток захворювання. Серед цих факторів – антигангліозидний профіль, компоненти системи комплементу, кількість та функціональний стан CD56+ лімфоцитів крові, каталітичні антитіла, протеом сироватки крові.
Ідентифікація окремих білків, що входять до протеомної характеристики СГБ, дозволила розшифрувати багато невідомих раніше особливостей патогенезу даного захворювання.
На основі створення схем патогенезу синдрому Гійєна-Барре запропоновано гіпотезу про взаємодію зазначених патогенетично значущихфакторів у розвитку порушень функцій периферичних нервових волокон.
В результаті детальної характеристики імунних процесів у хворих на синдром Гійєна-Барре вдалося встановити кілька типів розвитку аутоімунних реакцій за участю названих факторів, які впливали на тяжкість перебігу захворювання і, ймовірно, на швидкість їх купірування.
Завдяки використанню протеомних технологій, був розроблений спосіб диференціальної діагностики синдрому Гійєна-Барре та хронічної запальної демієлінізуючої поліневропатії (у тому числі з гострим початком).
В результаті виконання біохімічних досліджень з вивчення ліпідних профілів при синдромі Гійєна-Барре з урахуванням гіпотези про вплив протеоми сироватки крові на патогенез захворювання отримано критерії, які можуть бути запропоновані як прогностично значущі для розвитку цього ускладнення інфекційних процесів.
Положення, що виносяться на захист
Антигангліозидні профілі хворих на синдром Гійєна-Барре залежать від етіології та клінічних проявів асоційованого інфекційного процесу та можуть сприяти розшифровці їх патогенетичного взаємозв'язку з клініко-лабораторними ознаками хвороби.
Клініко-лабораторні ознаки синдрому Гійєна-Барре не дозволяють диференціювати це захворювання від хронічної запальної поліневропатії з гострим початком, а основою для диференціальної діагностики можуть бути протеомні профілі сироваток крові хворих з цією патологією.
Провідною ланкою в патогенезі синдрому Гійєна-Барре є стан протеомних профілів хворих, а також окремих компонентів системи комплементу, механізм активації якої пов'язаний з етіологією та клінічними проявами попереднього інфекційного процесу.
Ключову роль у патогенезі синдрому Гійєна-Барре, незалежно від етіології та клінічних проявів попереднього інфекційного процесу, відіграє функціональний стан CD56+ лімфоцитів у поєднанні з особливостями протеомного профілю хворих.
Впровадження результатів роботи у клінічну практику
і навчальний процес
Запропонований протеомний спосіб диференціальної діагностики аутоімунних аксонально-демієлінізуючих поліневропатій використовується в науково-діагностичних дослідженнях лабораторії молекулярної генетики мікроорганізмів ФГУ НДІ ФХМ ФМБА Укаїни (керівник лабораторії – професор, д.м.н. АМ.Н.В.М.н. – академік РАМН, професор, д.м.н (З.А. Сусліна).
Розроблені імунологічні тести застосовуються для диференціальної діагностики гострих аксонально-демієлінізуючих поліневропатій у роботі лабораторії патогенезу та методів лікування інфекційних захворювань ГБОУ ВПО «Московський державний медико-стоматологічний університет ім. А.І. Євдокимова» Міністерства охорони здоров'я України.
Нові відомості про роль ЕК та ЕКТ в імунопатогенезі аксонально-демієлінізуючих поліневропатій використовуються у навчальному процесі на кафедрі інфекційних хвороб та епідеміології ГБОУ ВПО МДМСУ ім. А.І. Євдокимова МОЗ України.
Основні положення роботи заслухані та обговорені на:
П'ятої науково-практичної конференції “Інфекційні хвороби та антимікробні засоби” (Москва, 2007 р.);
Підсумкової конференції за результатами виконання заходів за 2009 рік у рамках пріоритетного спрямування «Живі системи» ФЦП «Дослідження та розробки з пріоритетних напрямків розвитку науково-технологічного комплексу України на 2007-2012 роки» (Москва, 2009 р.);
ІІ Щорічному Всеукраїнському Конгресі з інфекційних хвороб (Москва, 2010 р.);
Підсумкової конференції за результатами виконання заходів за 2010 рік у рамках пріоритетного спрямування «Живі системи» ФЦП «Дослідження та розробки з пріоритетних напрямків розвитку науково-технологічного комплексу України на 2007-2012 роки» (Москва, 2010 р.);
ІІІ Щорічному Всеукраїнському Конгресі з інфекційних хвороб (Москва, 2011 р.);
науково-практичне товариство лікарів-інфекціоністів м. Москви (Москва, 2011 р.);
науково-практичній конференції неврологів, XVIII Всеукраїнській конференції «Нейроімунологія. Розсіяний склероз» (Санкт-Петербург, 2011);
XVIІ українському національному конгресі «Людина та ліки» (Москва, 2011 р.);
Структура та обсяг дисертації
Дисертація викладена на 219 сторінках та складається із вступу, огляду літератури, розділів за матеріалами та методами досліджень, 3 розділів власних досліджень, висновків та обговорення, висновків та практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 27 таблицями та 64 малюнками. Список літератури містить 294 джерела, з яких 57 вітчизняних та 237 зарубіжних.