Левокарнітин (Елькар®) в епілептології та нейропедіатрії uMEDp

КЛЮЧІ СЛОВА: епілепсія у дітей, епілептологія, нейропедіатрія, педіатрія, лікування епілепсії, психоневрологічні захворювання у дітей

Карнітін – природна сполука, що відноситься до незамінних речовин і споріднена з вітамінами групи В. Речовина була виявлена на початку XX століття українськими вченими В.С. Гулевичем та Р.З. Кримбергом (1905) в екстракті, виділеному з м'язів ссавців [1]. Існують дві форми (стереоізомери) карнітину – D-карнітин та L-карнітин. L-стереоізомер карнітину (L-карнітин, левокарнітин), який був синтезований у 1960 р., має біологічну активність, затребувану в різних галузях медицини (основна функція – перенесення довголанцюгових жирних кислот через внутрішню мембрану в мітохондрії) [2, 3]. D-форма карнітину з лікувальною метою не застосовується, оскільки не позитивно впливає на організм, а, більше того, є конкурентним антагоністом L-карнітину. Метаболічні функції левокарнітину є надзвичайно численними, що визначає його місце серед терапевтичних засобів у сучасній фармакології. Якщо застосування левокарнітину в неонатології та педіатрії відбито у великій кількості публікацій у вітчизняній медичній періодиці, то його використанню при епілепсії присвячено невиправдано мало робіт [4]. Саме про це йтиметься у запропонованому огляді літератури.

Загальні відомості про левокарнітин

Карнітин – це триметиламонієва (бетаїнова) похідна γ-аміно-β-гідроксимасляної кислоти; транспортер ацилу через мітохондріальну мембрану Є стимулятором енергетичного обміну у людському організмі. У свою чергу, левокарнітин, відомий також під іншими назвами (вітамін ВТ, вітамін В11), присутній улюдському організмі в тканинах поперечно-смугастих м'язів та печінки. Незважаючи на альтернативні назви, L-карнітин не відноситься до вітамінів (він є вітаміноподібною речовиною). Він є кофактором метаболічних процесів, що забезпечують та підтримують активність коферменту А (коензим А, КоА) [3, 5]. Левокарнітин має дезінтоксикаційні властивості (щодо органічних кислот, ксенобіотиків та ін.), анаболічні функції, антиоксидантні властивості, нейропротективний ефект, нейромодулюючий та захисний вплив при апоптозі [8]. На українському фармацевтичному ринку протягом останнього десятиліття використовується левокарнітин під назвою Елькар® (розчин для орального прийому); з 2011 р. Елькар в нашій країні представлений 30% розчином для прийому внутрішньо і 10% розчином для ін'єкцій [1, 3].

Лівокарнітин у нейропедіатрії

Ролі левокарнітину у лікуванні різних видів неврологічної патології присвячені роботи О.С. Кешишян та співавт. (2001), Є.А. Ніколаєвої та співавт. (2003), Є.Л. Вишневського та співавт. (2004), І.Л. Брін та співавт. (2005, 2006, 2007), С.О. Ключникова та співавт. (2007) та інших дослідників [1–13]. У зазначених публікаціях представлений досвід та перспективи застосування L-карнітину при перинатальних ураженнях нервової системи та їх наслідках (вихідах, включаючи дитячий церебральний параліч), порушеннях нервово-психічного розвитку, гіперкінетичних та неврозоподібних розладах, психосоматичних порушеннях, атрофії дисків зорових нервів, різних формах патології, стресах, а також при гіперактивному сечовому міхурі тощо. Дедалі більше уваги неврологи приділяють нейрометаболическим захворюванням. До цієї представницької групи патології з ураженням нервової системи входятьзахворювання з генетично детермінованими порушеннями обміну (численні види мітохондріальної патології та порушень мітохондріального β-окислення жирних кислот, органічні ацидурії/ацидемії/аміноацидопатії тощо) [1, 3, 5, 7, 10–13]. При багатьох видах патології, що стосується нейрометаболічних захворювань, показано застосування левокарнітину.

Так, препарати L-карнітину використовують у лікуванні ізовалеріанової (ІВА), метилмалонової (ММА), 2-кетоадипінової (2-КАА) та пропіонової (ППА) ацидемії, 3 метилкротонілгліцинурії (3-МКГ), глутарової ацидемії типу I (ГАI); багатьох видів мітохондріальної патології (синдром MERRF, MELAS, NARP та ін.); при порушеннях карнітин-залежного транспорту довголанцюгових жирних кислот у мітохондрії (дефекти транспорту карнітину, недостатність карнітинпальмітоїлтрансферази-1 і карнітинпальмітоїлтрансферази-2, недостатність карнітин/ацилкарнітинтранслокази); дефіцит середньоланцюжкової ацил-КоА-дегідрогенази; порушення циклу (метаболізму) сечовини і т.д. [3, 5, 7, 10-13]. Левокарнітин також застосовується при нервовій анорексії, нейродерміті, інтенсивних фізичних та/або психоемоційних навантаженнях; неврологічних проявах судинних, токсичних та травматичних уражень ЦНС; вегетативних розладах, нервово-м'язових захворюваннях і т.д. [1-4, 7-10].

Лівокарнітин в епілептології

Серед основних метаболічних ускладнень, пов'язаних із застосуванням вальпроатів, крім гіпонатріємії, порушення секреції антидіуретичного гормону та гіпергліцинемії, слід виділити зниження концентрації карнітину та гіперамоніємію [15]. Гіперамоніємія – одна з частих лабораторних знахідок у пацієнтів, які отримують вальпроати, хоча механізм цього метаболічного розладу залишається остаточно нез'ясованим.Передбачається, що прийому вальпроатів може мати місце інгібіція циклу сечовини. У свою чергу, призначення L-карнітину сприяє зниженню рівня амонію у сироватці крові пацієнтів [16]. Цей аспект був всебічно представлений у класичних роботах G. Opala та співавт. (1991), H. Böhles та співавт. (1996) та A. Verrotti та співавт. (1999), а також відображений у новіших публікаціях [19, 20, 21, 22]. Оскільки аміак (NH3) має доведені нейротоксичні властивості, передбачається, що частково неврологічні вальпроат-асоційовані побічні ефекти, а також порушення когнітивної, поведінкової та емоційної сфери безпосередньо пов'язані з токсичною дією аміаку на ЦНС, тобто представляють карнітин-залежний феномен. Доведено, що значне підвищення рівня вмісту аміаку у тканинах організму може призводити до розвитку енцефалопатії [3].

Встановлено, що з використанням вальпроатів карнітин «вимивається» з організму. Це сприяє зниженню концентрацій загального та вільного карнітину, а також підвищенню у плазмі крові вмісту аміаку (як прояв карнітинової недостатності) [2, 18]. Важливо, що наприкінці 1990-х років. дитячими неврологами було досягнуто консенсусу, відповідно до якого дотація L-карнітину вважається показаною пацієнтам з симптоматичною вальпроат-асоційованою гіперамоніємією; множинними факторами ризику реалізації гепатотоксичності вальпроєвої кислоти або ураження нирок; при дотриманні кетогенних дієт (КД) на тлі низького вмісту карнітину в крові, а також у деяких інших клінічних ситуаціях. Відповідно до рекомендацій D.C. De Vivo та співавт. (1998), дітям з епілепсією, які одержують препарати вальпроєвої кислоти, рекомендується щоденний прийом карнітину per os (у дозі 100 мг/кг/добу,максимальна доза – 2 г/добу) [2, 23]. Крім того, є дані, що свідчать про те, що у пацієнтів, які отримують лікування вальпроатами, нерідко спостерігається зниження слуху (транзиторне або перманентне) [15]. Імовірно, механізм зазначеного дефекту полягає в індукції вальпроєвої кислоти дисфункції мітохондріального дихального ланцюга. Слід пам'ятати, що прогресуюче зниження слуху є звичайним явищем для пацієнтів з мітохондріальними енцефалопатіями/енцефаломіопатіями, що може передувати виникненню деяких когнітивних та рухових розладів [15, 16, 18]. У зв'язку з цим застосування L-карнітину передбачає можливість профілактики або корекції зниження слуху у дітей з епілепсією в описуваній клінічній ситуації.

Серед дисфункцій ендокринних органів (на тлі терапії вальпроатами) на увагу заслуговує таке небажане явище, що виникає при лікуванні вальпроатами, як надмірна маса тіла, яка спостерігається зі значною частотою (до 59% випадків) [15]. У ряді випадків її вираженість настільки велика, що потрібно скасування антиепілептичної терапії, що проводиться. Як правило, надмірний набір маси тіла виникає у пацієнтів через 3-5 місяців після початку лікування вальпроатами. Точні механізми стимуляції набору маси тіла невідомі, але передбачається, що в цьому феномені можуть бути задіяні процеси вальпроат-індукованого порушення β-окислення жирних кислот або підвищена біодоступність довголанцюгових жирних кислот (внаслідок конкуруючого зв'язування вальпроєвої кислоти) [15, 16]. Оскільки загальновідомі ефекти L-карнітину, що призводять до зниження надлишкової маси тіла (зі збереженням та/або збільшенням м'язової маси), прийом левокарнітину може бути показаний пацієнтам з епілепсією, які страждають на проблему зайвої ваги.Отже, нині в епілептології L-карнітин вважається основним засобом для корекції токсичної дії вальпроатів (гіперамоніємія, гепатотоксичність, психічні та когнітивні порушення) [2, 15, 23]. Левокарнітин – стандартний антидот при гострому отруєнні вальпроєвою кислотою [14].

Левокарнітин покращує білковий та жировий обмін, підвищує стійкість до фізичних навантажень, пригнічує утворення кетокислот та анаеробний гліколіз, знижує вираженість лактат-ацидозу, а також сприяє економному витрачанню глікогену та збільшенню його запасів у печінці та м'язах. Препарат має анаболічну та ліполітичну дію, нормалізує підвищений основний обмін при гіпертиреозі; є периферичним (непрямим) антагоністом дії тиреоїдних гормонів, а не прямим інгібітором функції щитовидної залози. На додаток до покращення обміну та енергозабезпечення тканин Елькар добре всмоктується у кишечнику. Його концентрація в плазмі досягає максимуму через 3 години і зберігається в терапевтичному діапазоні протягом 9 годин. Препарат легко проникає в печінку та міокард, дещо повільніше – у м'язи. Левокарнітин виводиться нирками (переважно у вигляді ацильних ефірів) [2, 24]. До небагатьох побічних ефектів препарату належать алергічні реакції, абдомінальні болі, диспепсія та м'язова слабкість. При передозуванні препарату може спостерігатися посилення побічних реакцій.

Слід пам'ятати, що нагромадженню левокарнітину в тканинах (крім печінки) сприяють глюкокортикостероїди; інші анаболічні гормони посилюють ефект препарату. Препарат призначається per os (за 30 хвилин до їди, після розведення водою). Дітям молодшого віку Елькар призначають як добавки до солодких страв (соки, компот, кисіль тощо.). Дозуванняпрепарату (2-3-кратний прийом) залежить від характеру наявної патології та віку пацієнтів. Так, дітям грудного та раннього віку дозування визначається індивідуально (лікарем). Дітям віком від 3 до 6 років – разова доза 0,1 г (5 крапель) 2–3 рази на день (добова доза – 0,2–0,3 г, тобто 11–16 крапель). Тривалість курсу лікування, що рекомендується, – від 2–3 тижнів до 3–4 місяців (в середньому – 1 місяць). Дітям віком від 6 до 12 років Елькар призначають у разовій дозі 0,2–0,3 г (11–16 крапель) 2–3 рази на день (добова доза – 0,4–0,9 г, тобто 22– 48 крапель). Пацієнтам віком від 12 років призначають до 1000 мг на добу – по 27 крапель 2 рази на день (мінімальні дози); до 1500 мг на добу – по 1/2 мірної ложки 2 рази на день (середні дози); до 2250 мг/сут – по 1/2 мірної ложки 3 десь у день (високі дози).

Елькар може також застосовуватися (як додатковий засіб лікування) у неврології та педіатрії в інших клінічних ситуаціях (цереброендокринний синдром, ішемічний інсульт та минущі порушення мозкового кровообігу, захворювання сполучної тканини, ідіопатичні та мітохондріальні кардіоміопатії, тубулоінтерстиціальні нефрити, міокарда, інфаркт міокарда та постінфарктні стани, гіпотрофії та затримки фізичного розвитку, атопічний дерматит, підвищена стомлюваність, гіпербілірубінемія у новонароджених дітей та ін), але цей спектр патології залишається за рамками запропонованого вашій увазі огляду літератури. На українському фармацевтичному ринку протягом останнього десятиліття використовується левокарнітин під назвою Елькар® (розчин для орального прийому); з 2011 р. Елькар в нашій країні представлений 30% розчином для прийому внутрішньо і 10% розчином для ін'єкцій. В даний часв епілептології L-карнітин вважається основним засобом для корекції токсичної дії вальпроатів (гіпераммоніємія, гепатотоксичність, психічні та когнітивні порушення). Левокарнітин – стандартний антидот при гострому отруєнні вальпроєвою кислотою. Елькар® – один із основних представників лікарських засобів, що використовуються для проведення енерготропної терапії. Його роль метаболічної корекції при багатьох серйозних неврологічних захворюваннях є воістину неоціненною.