Лідокаїн. Оніміння
Больовий синдром супроводжує більшість захворювань. Протягом усієї своєї історії людство шукало способи його усунення. Тисячоліття цієї мети використовувалися рослини, застосування яких, крім знеболювального ефекту, затуманювало свідомість. Переломним моментом для історії місцевих анестетиків стала поява у 1940-х роках лідокаїну, першого препарату амідної групи. Речовина не тільки перевершила за ефективністю усі існуючі на той момент болезаспокійливі, а й продовжує широко застосовуватись в даний час.
Методи місцевої анестезії з'явилися лише у ХІХ столітті. Тоді відкрили місцевоанестезуючі дії кокаїну, а в медичну практику ввели шприц та порожню голку. Незабаром було доведено, що препарат викликає залежність і застосування кокаїну різко скоротилося. Його замінив більш передбачуваний і надійний новокаїн, який, щоправда, теж мав свої недоліки: через особливості зберігання субстанції для підготовки до анестезії потрібно багато часу, а знеболюючий ефект при місцевому застосуванні вирізнявся нетривалістю дії.
Новокаїн не здавав своїх позицій до Другої світової війни, коли деякі його недоліки (нетривалість дії, тривала підготовка до анестезії) стали особливо помітними. Був гостро необхідний ефективний швидкодіючий препарат, який тривалий час зберігається у флаконах. 1943 року таким анестетиком став лідокаїн. Сила його впливу вчетверо перевищила показники новокаїну.
Лідокаїн розробив Нільс Лофгрен разом із Бенгтом Лундквістом в Інституті аналітичної хімії університету Стокгольма (Швеція). Вчені започаткували нову групу місцевоанестезуючих речовин – амідну. Амідні препарати в порівнянні з ефірними (до яких відноситься новокаїн) краще дифундуютьу тканинах, діють швидше і триваліше, мають більшу зону знеболювання.
Відкриття лідокаїну вважатимуться випадковістю. Людство не знало б про препарат, якби не помилка вчених, які намагалися синтезувати ефективний пестицид.
Все почалося з інтересу німецького хіміка Ханса фон Ейлер-Хельпіна до хімічних речовин у рослинах. У 1896 році він для вивчення цього питання переїхав до Стокгольма і став особистим помічником класика природознавства, хіміка Сванте Арреніуса. У Швеції його кар'єра пішла вгору. У 1929 році спільно з англійцем сером Артуром Гарденом він отримав Нобелівську премію з хімії за дослідження дріжджів та процесу бродіння. Грошова винагорода надала Хансу фон Ейлер-Хельпіну можливість фінансувати проекти, що його захоплювали.
Головним професійним інтересом вченого залишалися хімічні секрети генів, процес передачі спадкової інформації та вивчення дії вітамінів та ензимів. На початку 1930-х років учений розпочав дослідження різних сортів ячменю, стійких до деяких шкідників. У 1932 році за порадою професора Германа Нільсон-Елле зі шведського Університету Люнда фон Ейлер-Хельпін звернув увагу на ячмінь, який внаслідок мутації втратив здатність виробляти хлорофіл. Він організував розширені дослідження незвичайної рослини. За допомогою ультрафіолетової спектрометрії спиртових екстрактів із ячмінного листя колега фон Ейлер-Хельпіна Гаррі Хелстром отримав з рослини отруйний алкалоїд, який можна було б використовувати як сільськогосподарський пестицид. Його назвали граміном (від латів. gramineae – злаки). У 1933 року було встановлено його формула – С11Н14N2. Підтвердити його точну молекулярну структуру мав синтез у лабораторії.
Роботу з синтезу розпочав професор Холгер Ердман,проте грамін не отримав. Формула С11Н14N2 могла бути представлена щонайменше двома ізомерами, і вперше вибір ізомеру виявився невдалим. Перш ніж Ердман завершив другу спробу, його випередили: потрібну речовину синтезували німецькі вчені.
Ердман важко переживав невдачу, яка могла залишити його без роботи і вкрай негативно позначитися на кар'єрі, але виявив незвичайну властивість отриманої речовини (ізограміна). Воно викликало оніміння губ та язика. Навіщо Ердман спробував отриману субстанцію на смак з огляду на те, що він намагався отримати отруйний пестицид, так і залишилося загадкою.
Ізограмін був досить токсичний, а процес його отримання складний, тому скласти конкуренцію існуючим знеболюючим засобам він не міг. Вирішальну роль цієї історії зіграли захопленість і, певною мірою, жадібність Холгера Ердмана. Значно пізніше, в 1971 році, він писав своєму колезі, професору Бо Холмстедту, що припустив можливість аналогічних анестезуючих властивостей у проміжних речовинах, що утворюються в процесі синтезу ізограміну, а щоб у цьому переконатися, він продовжував пробувати на смак усі одержувані субстанції: «Ця ідея змусила мене куштувати речовини на смак – з результатом, знайомим кожному – ефектом оніміння. Анілін такого типу технічно дуже легко робити. Я вважав, що знайшов дещо важливе, і це пахне грошима! Я зробив безліч аналогів і всі з них давали ефект оніміння. Я надіслав цю новину до компанії Astra. На зустріч зі мною було надіслано кілька хіміків. Інтерес вони виявили невеликий, проте порадили мені зв'язатися з Ульфом фон Ейлером (сином Ханса фон Ейлер-Хельпіна, фізіологом. – Прим. авт.), що я й зробив. Найбільш обнадійливим був той факт, що речовина була «такою ж добре», як новокаїн. Нільс Лофгрентоді запропонував мені свою допомогу, щоб робити подібні речовини».
У листі Холгер Ердман коротко розповідає про події, що трапилися з 1934 по 1937 рік. Для Нільса Лофгрена, згаданого в посланні, описане знайомство з синтезом місцевих анестетиків стало першим, але ця робота захопила його на все життя. Холгер Ердман спромігся отримати невелику суму на дослідження від фармкомпанії Аstrа. Ці кошти пішли на реактиви та біохімічні випробування. Очевидно, Astra не зацікавилися проектом на належному рівні, оскільки не сподівалися на появу конкурентоспроможної альтернативи новокаїну. Швидше за все, якби не особисті зв'язки Ердмана, за допомогою яких він досяг зустрічі з президентом Astra Берьє Габріельсоном, вчені взагалі не знайшли б інвесторів.
Найбільш сильнодіючі з отриманих речовин Ердман та Лофгрен передали для подальшого вивчення в Astra. Для цієї роботи компанія найняла фізіолога Ульфа фон Ейлера, який зосередив свою увагу на десяти субстанціях. Фон Ейлер-молодший капав склади на рогівку очей кроликів, а потім дратував її за допомогою волосків різної товщини. Як препарат порівняння використовувався новокаїн. Незважаючи на досить сильний ефект деяких з анілінів, жоден з них не дав результату, який можна порівняти з новокаїном.
До цього моменту Холгер Ердман втомився від своєї витівки. Astra відмовилася інвестувати в подальші пошуки, Хансу фон Ейлер-Хельпін був вже не цікавий грамін, а фінансування дослідження місцевих анестетиків не займало його ніколи. Ердману довелося знайти іншу роботу, і до синтезу знеболювальних препаратів він не повертався.
Нільс Лофгрен виявився наполегливішим. На початку 1940-х років він знову розпочав пошуки анестетика з кращими, ніж у новокаїну, властивостями. 1942 року віннавіть розробив препарат, котрий назвав локастином. Анестетик пройшов клінічні дослідження в академічній лікарні Упсала Свантом Аннерстамом і був виведений на шведський ринок. Локастин мав перед новокаїном лише одну, але важливу для того часу перевагу – його виробництво не вимагало імпортних субстанцій.
Коли Лофгрен знову взявся за дослідження анілінів, він відмовився від головної ідеї, якої свого часу дотримувався Ердман, який вважав, що місцевим анестетиком могла бути речовина лише з плоскою молекулою.
Лофгрен зайнявся синтезом молекул із просторовою конфігурацією. У результаті він створив з'єднання (С14H22N2O) із зігнутою через розподіл електричного заряду структурою молекули і назвав його LL30 (цифра – порядковий номер дослідних зразків, літери – скорочення від прізвищ Лофгрена та його студента, помічника Бенгта Люндквіста). LL30 мало відрізнялося від складів, отриманих Лофгреном ще в 1930-і роки, тільки одна метилова група (СН3) була новою, проте завдяки просторовій орієнтації молекул функціональна відмінність була значною. Цьому складу і потрібно було незабаром отримати назву «лідокаїн».
Усі отримані субстанції Лофгрен продовжував, за Ердманом, пробувати на смак. Цей метод був неточний і не дозволяв провести вичерпний порівняльний аналіз синтезованих речовин як між собою, так і з новокаїном. Можливо, якби вчений продовжував так само, він так і не зміг би виділити з усіх отриманих ним речовин саме LL30, але тут на сцені з'являється молодий студент Люндквіст.
Бенгт Люндквіст пішов набагато далі за свого вчителя. Він застосував метод експериментальних ін'єкцій. Використовуючи техніку провідникової анестезії, він увів собі в палець LL30. Протягом експерименту він вимірював собі пульста кров'яний тиск, відзначав наявність побічних ефектів.
Подібну поведінку Люндквіста не можна пояснити лише стисненням учених у коштах на дослідження. Навіть коли вони мали можливість скористатися «послугами» кроликів і морських свинок, відчайдушний Люндквіст вважав за краще проводити досліди собі. Студент був упевнений – так йому вдасться простіше та швидше оцінити ефект від отриманого складу.
У своєму звіті Бенгт Люндквіст описав дію ін'єкцій лідокаїну на різні частини тіла. Особливо вразила Лофгрена його запис про самостійно проведену спинномозкову анестезію, яку Люндквіст зробив собі шприцом перед дзеркалом.
Одного разу Люндквіста застали за спробами відчинити вхідні двері до лабораторії. Він не влучав ключем у замкову щілину, кілька разів упустив його, внаслідок чого було прийнято за п'яного. Проте, найімовірніше, це було наслідком дії місцевої анестезії: Люндквіст без пояснень зник на кілька днів, прихопивши з собою зразки LL30, а потім повернувся зі звітом про проведені дослідження та заявою, що це найкращий анестетик із усіх відомих людству на той час.
У своєму звіті Бенгт Люндквіст описав дію ін'єкцій на різні частини тіла. Особливо вразила Лофгрена його запис про самостійно проведену спинномозкову анестезію, яку Люндквіст зробив собі шприцом перед дзеркалом.
Нільс Лофгрен звернувся до Каролінського інституту Стокгольма до фармаколога Леонарда Голдберга для проведення випробувань. Вже після двох тижнів експериментів стало ясно, що субстанція значно перевершує новокаїн, не викликає подразнення та має низьку токсичність.
Клінічними випробуваннями лідокаїну керував анестезіолог Каролінського університетського шпиталю Торстен Горд. Експертзробив висновок, що оптимальною концентрацією розчину речовини є 0,25%, для стоматології допускався 2% розчин препарату. Ефективність та безпека лідокаїну були доведені.
У 1944 році препарат випробували безпосередньо у стоматології. Лікар Хільдінг Бйорн за допомогою електричного приладу власного винаходу оцінював анестезуючу дію лідокаїну на пацієнта. Для випробувань запрошувалися студенти-добровольці, яким платили по 15 крон на день і як бонус видавали спирт.
У 1948 році «Ксілокаїн» вийшов на ринки США, Скандинавії, Бельгії та Нідерландів, 1950-го – Аргентини та Канади, 1951-го – Австралії. Його переможна хода світом тривала кілька десятків років. У 1960-х роках американські кардіологи зафіксували «побічний ефект» лідокаїну – усунення шлуночкових аритмій.
На початку 1950-х років препарат зробив своїх творців одними із найбагатших людей Швеції. Однак Нільс Лофгрен, який переїхав до Швейцарії через надто обтяжливі шведські податки, продовжував дослідження в галузі амідних анестетиків. Наприклад, 1953 року він синтезував наступний препарат амідної групи – прилокаїн.
1956 року Лофгрен був представлений до золотої медалі Шведської Королівської академії природничих наук. 1962 року він став почесним доктором стоматології у Стокгольмі. Після смерті Лофгрена в 1967 році Astra заснувала стипендію його імені, яка на конкурсній основі щорічно призначається молодим дослідникам за досягнення у галузі фармакології.
Бенгт Люндквіст помер у віці 30 років у 1953 році.
Поява лідокаїну вважається проривом історії місцевих анестетиків. Це перший препарат з амідної групи анестетиків, який набув широкого застосування в медицині. На основі його молекули було розроблено багатосучасні анестетики.