Лікування діабетичної поліневропатії, #05
Високі дози вітамінів групи В традиційно використовуються для лікування різних клінічних форм ураження периферичних нервів, у тому числі діабетичної поліневропатії (ДПН), що ґрунтується на клінічних даних про те, що дефіцит вітаміну В1 (
Основним пусковим механізмомвиникнення ДПН є гіперглікемія, спричинена цукровим діабетом (ЦД). Збільшення вмісту глюкози призводить до значного підвищення рівня вільних радикалів у плазмі крові, мембранах та цитоплазмі клітин – оксидативному стресу. Оксидативний стрес виникає на тлі недостатньої ефективності антиоксидантної системи хворих на ЦД, що має генетичну основу [30]. У 2005 році американський вчений Майкл Браунлі у знаменитій «Бентингській лекції» виклав основні положення про біохімічні та молекулярні засади розвитку ДПН, які нині поділяють більшість дослідників проблеми ДПН. Оксидативний стрес викликає ушкодження мітохондріальної ДНК, у відповідь на ушкодження ДНК активізуються спеціальні регенеративні полімерази (PARP), що призводить до блокади обміну глюкози з накопиченням проміжних продуктів обміну [11]. Накопичення проміжних продуктів обміну глюкози викликає утворення великої кількості AGEs (Advanced glicated end products — кінцевих продуктів надлишкового глікування), що формує патологію ендотеліальних та нервових клітин із порушенням стану стінок мікроциркуляторних судин та розвитком патології периферичних нервів. Показано велику роль у розвитку ДПН зміни стану рецепторів до AGEs (RAGEs) вже на стадії порушення толерантності до глюкози, що викликає активацію ядерного фактора (NF – nuclear factor) – NF-kB та значно погіршує ендоневральний кровотік [36].
Інтенсивна інсулінотерапія може зменшити ризик розвитку ДПН, але не в змозі повністю запобігти її виникненню або призвести до серйозного регресу ДПН. У дослідженні EURODIAB IDDM complications показано, що навіть при ідеальному контролі ЦД (глікогемоглобін HbA1c менше 7%) все одно розвивається ДПН [37], можливо, через феномен«Гіперлікемічної (метаболічної) пам'яті» [11]. Досягнення цільових цифр глікемії є першим і дуже важливим етапом лікування ДПН, але одночасно необхідне проведення патогенетичного лікування з метою корекції основних метаболічних та судинних порушень, що лежать в основі ДПН. Що раніше розпочато патогенетичне лікування ДПН, то більше вписувалося шансів уповільнити загибель нервових волокон периферичних нервів.
Основними патогенетичними лікарськими препаратами для лікування ДПН є метаболічні антиоксидантні засоби (Тіогамма) та препарати вітамінів групи B (Мільгамма, Мільгамма композитум). Показано, що зменшення оксидативного стресу за допомогою препаратів тіоктової кислоти (Тіогама) призводить до зменшення клінічних та електрофізіологічних проявів ДПН [3, 33].
Препарати комплексу вітамінів групи В (Мільгамма, Мільгамма композитум) не менш широко, ніж антиоксиданти (Тіогамма), використовуються для лікування ДПН. До складу препарату Мільгамма входить ідеально збалансована комбінація із 100 мг тіаміну хлориду, 100 мг піридоксину гідрохлориду та 1000 мкг ціанокобаламіну. Препарат Мільгамма композитум містить унікальну ліпофільну речовину бенфотіамін (100 мг) у поєднанні зі 100 мг піридоксину гідрохлориду.
Відомо, що тіамін, що локалізується в мембранах нервових клітин, істотно впливає на процеси регенерації пошкоджених нервових закінчень, а також бере участь у забезпеченні енергетичних процесів у нервових клітинах, у тому числі аксоплазматичного струму. Піридоксин підтримує синтез транспортних білків у нервах, а кобаламін впливає на мембранні ліпіди та бере участь у біохімічних процесах, що забезпечують нормальний синтез мієліну. Зменшення рівня тіаміну в клітинах крові хворих на ЦД продемонстровано в декількохдослідженнях. Визначення вмісту піридоксину в плазмі крові хворих на ЦД в одних випадках виявляло його зниження, але в інших - не виявляло достовірного його зменшення [20, 21]. У контрольованих клінічних дослідженнях не виявлено суттєвого ефекту піридоксину при лікуванні ДПН [22]. Щодо вмісту вітаміну В12 у тканинах встановлено, що спостерігається зниження рівня вітаміну В12 у тканинах щурів зі стрептозотоциновим ЦД та покращення показників електроміографії (ЕМГ) функції периферичних нервів після лікування метилкобаламіном [8]. У дослідженні Tanaka N. та співавт. виявлено зниження вмісту кобаламіну в нервах у хворих на ЦД [31]. Препарати комплексу вітамінів групи В (Мільгамма, Мільгамма композитум) здатні покращувати структурний та функціональний стан периферичних нервів при ЦД та діабетичній поліневропатії як у результаті заміщення можливого дефіциту цих вітамінів, так і за рахунок активного впливу на стан нервових волокон.
Основною ідеєю, що реалізується при лікуванні ДПН, є використання вітамінів групи В у великих дозах, що перевищують фізіологічні потреби організму, причому це стосується як ін'єкційних, так і таблетованих лікарських форм. Починають лікування ДПН з парентерального введення у вигляді курсу з 10 ін'єкцій препарату Мільгамма (1 ампула містить: 100 мг тіаміну гідрохлориду, 100 мг піридоксину гідрохлориду та 1000 мкг ціанокобаламіну) з метою швидкого досягнення ефекту та купірування. Препарат Мільгамма чинить поєднану патогенетичну дію за рахунок тіаміну та додатковий неспецифічний позитивний вплив (піридоксин, ціанокобаламін) на функціональний стан периферичного нерва. У недавніх дослідженнях (Данілов А. Б., 2007; Левін О. С., 2008) відзначено купіруваннябольового синдрому вже з другого дня терапії Мільгаммою для ін'єкцій. Наявність у складі препарату Мільгамма місцевого анестетика лідокаїну та невеликий обсяг ампул (2 мл) роблять ін'єкції практично безболісними, що є ще одним аргументом на користь комбінованого препарату.
Для пролонгування лікувального ефекту та профілактичних курсів терапії ДПН застосовуються форми для пероральної терапії. Кожне драже препарату Мільгамма композитум містить 100 мг унікальної ліпофільної речовини бенфотіаміну та 100 мг піридоксину. Лікарська форма препарату – драже – забезпечує стабільність складу та відсутність взаємодії компонентів. Рекомендується курсовий прийом по 3 драже на день протягом 2-3 місяців. Бенфотіамін при пероральному прийомі має практично 100% біодоступність, стійкість до впливу тіаміназ кишечника і тривалий період напіввиведення, що дозволяє досягти пролонгації лікувального ефекту.
Вперше група алітіамінів (до якої належить бенфотіамін) була синтезована в Японії для запобігання пандемії хвороби бері-бері. Бенфотіамін (S-бензоїлтіамін О-монофосфат) серед усіх алітіамінів має найбільшу біодоступність і найменшу токсичність [15]. В експерименті показано, що є специфічність проникнення різних видів алітіамінів у клітинні структури організму: так, у клітини головного мозку краще проникають сульбутіамін та фурсултіамін, а бенфотіамін краще проникає у периферичні тканини, у тому числі у периферичні нерви [32]. Порівняльні дослідження біодоступності бенфотіаміну та водорозчинних тіамінів показали, що бенфотіамін забезпечує найбільшу концентрацію речовини в плазмі, еритроцитах, спинномозковій рідині, печінці, периферичних нервах та більш тривало зберігається в організмі.[9, 25]. Крім того, встановлено, що бенфотіамін збільшує активність ферменту транскетолази на 400%. Фізіологічно активним метаболітом бенфотіаміну є тіаміндифосфат, який утворюється всередині клітини після перетворень вихідної сполуки. Можливість бенфотіаміну проникати всередину клітини набагато вище, ніж у водорозчинних тіамінів, що визначає більш високий внутрішньоклітинний рівень тіаміну дифосфату при прийомі бенфотіаміну. Це є поясненням того, чому прийом бенфотіаміну здатний запобігати розвитку пізніх ускладнень ЦД, наприклад, нефропатії та ендотеліальної дисфункції [6, 23].
Клінічне застосування бенфотіаміну у лікуванні ДПН продовжує широко вивчатися. Початок було покладено у 1989 році, коли вперше провели подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження ефективності бенфотіаміну в комбінації з вітамінами В6 та В12 при ДПН у 20 хворих на ЦД [19]. Терапія протягом 3 тижнів призвела до достовірного порівняно з плацебо зменшення болю, парестезій та покращення вібраційної чутливості. В іншому контрольованому дослідженні у 40 хворих на ЦД з ДПН спостерігали достовірне порівняно з плацебо зменшення позитивної невропатичної симптоматики (біль, печіння, оніміння, парестезії) при 3-тижневому лікуванні бенфотіаміном [17].
Ефект більш тривалого застосування бенфотіаміну вивчений у рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні. 24 хворим протягом 14 днів у стаціонарі, а потім ще 10 тижнів амбулаторно призначався препарат, що містить бенфотіамін [29]. Відзначено, що у пацієнтів, які отримували бенфотіамін, достовірно збільшувалася швидкість поширення збудження по малогомілковому нерву (р = 0,006), причому цей ефект зберігався при обстеженні через 9 місяців. Ефективність комбінації бенфотіаміну(100 мг) і піридоксину (100 мг) було досліджено у 14 хворих на ЦД з ДПН, які отримували препарат Мільгамма композитум по одному драже 3 рази на день протягом 6 тижнів [2]. Після курсу лікування достовірно знизилася виразність всіх тестованих позитивних невропатичних симптомів (біль, оніміння, парестезії, мерзлякуватість), а також покращилася вібраційна чутливість. Автори особливо відзначили поліпшення автономної іннервації, що виявлялося достовірним зменшенням тахікардії, збільшенням варіабельності серцевого ритму за результатами дослідження R-R-інтервалів у спокої, при ортостатичній та вальсаловій пробах, зменшенням латенції та збільшенням амплітуди викликаної шкірної симпатичної відповіді. Клінічно найбільш суттєвим було зменшення кількості ліпотимічних (передморочних) станів на фоні лікування бенфотіаміном. Достовірне поліпшення функції соматичних та автономних нервів зазначалося, починаючи з 3-го тижня лікування.
У дослідженні ефективності різних доз бенфотіаміну та інших вітамінів групи В, при больовій ДПН виявлено, що зменшення болю, зниження больового порога та покращення вібраційної чутливості настає вже через 3 тижні лікування (р
І. А. Строков *, кандидат медичних наук, доцентК. І. Строков **Ж. С. Албекова *
* ММА ім. І. М. Сєченова, ** РМАПО, Москва