Лікування первинного біліарного цирозу
ЦНДІ гастроентерології, Москва
Доказова медицина (ДМ) являє собою особливий стиль практичної діяльності, при якому в основу ставиться загальновідома теза про те, що в медицині будь-які рішення (від проведення реформ до призначення індивідуальної терапії) повинні базуватися лише на достовірних наукових даних. Це сумлінне, точне та осмислене використання найкращих результатів клінічних досліджень для вибору лікування конкретного хворого, новий підхід, напрям чи технологія збору, аналізу, узагальнення та інтерпретації наукової інформації у тісному зв'язку з клінічною фармакологією [Ferranti, S., Ioannidis, J., Lau , J. та співавт., 1998].
Первинний біліарний цироз (ПБЦ) характеризується хронічною прогресуючою деструкцією внутрішньопечінкових жовчних проток (ймовірно, аутоімунного генезу), що закономірно призводить до порушення відтоку жовчі, розвитку хронічного холестазу, портального і перипортального запалення, периду. Хворіють переважно (понад 95%) жінки старше 40 років. За даними Центрального науково-дослідного інституту гастроентерології (ЦНДІГ), з 2002 по 2005 р.р. частота виявлення ПБЦ збільшилась на 25%.
В основі патогенезу ПБЦ лежать виражені імунні порушення: інфільтрація епітелію жовчних проток цитотоксичними Т-лімфоцитами, активація цитотоксичних Т-лімфоцитів, синтез цитокінів та пошкодження клітин біліарного епітелію цитокінами, синтез антимітохондріальних антитіл. У результаті цих процесів лежить апоптоз — основний механізм загибелі холангіоцитів при ПБЦ.
Лабораторна діагностика ПБЦ базується насамперед підвищення активностімаркерів холестазу до 4-10 норм, наявності незначного або помірно вираженого цитолітичного синдрому, різного ступеня вираженості підвищення вмісту білірубіну, холестерину, підвищення всіх класів імуноглобулінів, переважно класу М, виявлення АМАМ2.
Метою проведеної патогенетичної терапії при ПБЦ є уповільнення прогресування захворювання, покращення якості життя (КЗ) та збільшення її тривалості.
Протягом багатьох років для лікування ПБЦ застосовували різні імуносупресивні препарати. Результати їх застосування (за даними PubMed, Medline, Embase, Adonis, Cochrane Library 2003, 2004) наведено нижче.
Циклоспорин-А у дослідженнях не показав поліпшення гістологічних змін чи збільшення виживання хворих. Розвиток серйозних ускладнень (гіпертензія, порушення функції нирок) змусили відмовитись від застосування цього препарату. Застосування азатіоприну, хлорамбуцилу, D-пеніциламіну також не призводило до істотного поліпшення біохімічної та гістологічної картини при ПБЦ: вищевказані препарати мали при цьому ряд серйозних побічних дій. Останні дослідження метотрексату, у тому числі у поєднанні з урсодеоксихолевою кислотою (УДХК), не підтвердили позитивного впливу на показники холестазу та гістологічні зміни. Розвиток, що розвивається, у вигляді пневмоніту не дозволяє застосовувати даний препарат при ПБЦ. Крім цього протягом кількох років при ПБЦ широко застосовувався антифібротичний препарат колхіцин, проте численні впливи на гістологічні прояви фіброзу.
До 1985 р. ПБЦ вважався невиліковним захворюванням, що прогресує до розгорнутої стадії цирозу. З появою препаратів УДХК ситуація змінилася [1, 3, 5, 14].
Урсодеоксихолева кислота (урсосан) єєдиною нетоксичною серед усіх жовчних кислот, що зумовлено її гідрофільністю. Зазвичай в людини вона становить 0,1-5% від загального пулу жовчних кислот. Пероральний прийом УДХК протягом 2 тижнів і більше призводить до того, що вона стає домінуючим компонентом жовчі, внаслідок чого починають виявлятися її лікувальні властивості [17].
Основні механізми дії УДХК такі.
Антихолестатичний. Пригнічує секрецію токсичних жовчних кислот у жовч та всмоктування їх у здухвинній кишці, сприяючи виведенню їх із організму.
Цитопротективний. Покращує плинність клітинних мембран гепатоцитів за рахунок своєї гідрофільності, відновлює структуру клітин та захищає їх від ушкоджень.
Імуномодулюючий. Зменшує експресію антигенів гістосумісності, призводить до зниження синтезу імунокомпетентного IgM на гепатоцитах та холангіоцитах, що запобігає активації цитотоксичних Т-лімфоцитів та зменшує продукцію аутоантитіл, знижує імунопатологічні реакції.
Гіпохолестеринемічний. Знижує синтез холестерину в печінці, зменшує його секрецію в жовч та всмоктування у кишечнику.
Антиапоптотичний. Знижує концентрацію іонізованого Са 2 в холангіоцитах і пригнічує вивільнення цитохрому С з мітохондрій призводячи до блокади активації каспази 9, і, як наслідок, запобігає апоптозу холангіоцитів і гепатоцитів.
Антифібротичний. Знижує звільнення цитохрому С, лужної фосфатази та лактатдегідрогенази, що беруть участь у фіброгенезі, пригнічує активність зірчастих клітин та перисинусоїдального колагеноутворення.
Історія застосування УДХК при ПБЦ має понад 100-річну історію (з 1885 р.). Ефект терапії УДХК можна порівняти з ефектом застосування.кортикостероїдів при аутоімунному гепатиті Призначення УДХК рекомендується відразу після встановлення діагнозу ПБЦ [1, 3, 5, 6, 8, 13, 15]. Ефективність застосування препарату більш виражена ранніх стадіях захворювання, ніж пізніх [1, 3, 5, 18-221.
З джерел PubMed та Medline також отримані дані про лікувальні ефекти УДХК у дозі 13-15 мг/кг ваги/добу при ПБЦ, а саме: зниження активності гамма-глютамілтранспептидази (ГГТП), ЛФ, аланінамінотрансферази (АЛТ), аспарт білірубіну, холестерину [11, 12, 21; Corpechot, С. та співавт., 2001], підвищення КЖ хворих за рахунок зниження інтенсивності свербежу і слабкості [18; Szalay F. 2001].
Крім цього, розвиток варикозно розширених вен стравоходу відбувається у більш віддалені терміни, відзначено відстрочення проведення трансплантації печінки та збільшення тривалості життя хворих на ПБЦ [1, 3, 5, 16, 21, 22].
Ульріх Лейшнер, підсумовуючи результати багаторічних досліджень, зазначає, що у 30% хворих на ПБЦ з 1 та 2 стадіями захворювання через 3-5 років лікування УДХК повністю нормалізуються лабораторні показники, чітко покращується гістологічна картина, зменшується або зникає свербіж шкіри. Перехід на більш пізню стадію захворювання відбувається лише у 5% випадків [3].
1 МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
У ЦНДІ гастроентерології спостерігалося 150 жінок віком від 26 до 82 років (55,3 ± 10,2 років), які страждають на ПБЦ. Діагноз встановлювали на основі даних комплексного обстеження, що включає оцінку клінічної картини, біохімічного, імунологічного, інструментальних методів дослідження, морфологічного вивчення гепатобіоптату. Хворим проводилася наступна терапія: урсосан у дозі 13-15 мг/кг/добу отримували 82 пацієнтки, кортикостероїдну терапію (КС) (преднізолон у дозі 20-25)мг/добу з поступовим зниженням дози до підтримуючої 5-10 мг/сут) - 14,
КС у поєднанні з урсосаном – 31 хвора, симптоматична терапія проводилася у 23 випадках. Вибір терапії залежав від стадії захворювання, його активності, клінічних симптомів. На ранніх стадіях (1-2) перевагу надавали монотерапії урсосаном. При вираженому цитолітичному синдромі (перехрест з аутоімунним гепатитом (АІГ) — overlap-syndrome) проводилася терапія кортикостероїдними препаратами (преднізолон у дозі 20-30 мг/добу з подальшим зниженням дози до підтримуючої 5-10 мг/добу) у поєднанні з ур -15 мг/кг/добу). При неефективності монотерапії урсосаном (збереження інтенсивного свербежу шкіри, слабкості, відсутність позитивної динаміки в біохімічних показниках) на ранніх стадіях захворювання також здійснювалася поєднана терапія урсосаном і КС. У 2 пацієнтів відзначена алергічна реакція на препарат у вигляді кропив'янки, що стало приводом для його відміни. Ефективність лікування оцінювали за змінами біохімічних та імунологічних показників: ЛФ, ГГТП, білірубіну, холестерину, AJIT та ACT, імуноглобулінів класів М та G (IgM, IgG) у терміни 1, 3 роки та більше 3 років від початку лікування.
Монотерапія преднізолоном у дозі 20-30 мг на добу з подальшою підтримуючою дозою 5-10 мг на добу через 12 місяців лікування призводила до збільшення фізичної працездатності, підвищення загального та психічного здоров'я, а також поліпшення емоційного стану (рис. 8). Достовірно збільшився показник активності (р = 0,013). Зниження показника інтенсивності свербежу не відзначено.
Поєднання урсосану в дозі 13-15 мг/кг/добу з КС у підтримуючій дозі 5-10 мг/добу через 12 місяців лікування сприяло значному збільшенню фізичної активності, енергійності,стабілізації емоційного тла (рис. 9). Достовірно знизився показник інтенсивності свербежу (р = 0,0032).
Таким чином, отримані нами дані узгоджуються з результатами наявних досліджень, що свідчать про позитивний вплив застосування УДХК на КЗ хворих на ПБЦ, що виражається в першу чергу зниженням інтенсивності свербежу шкіри і вираженої стомлюваності [1, 3-5, 9, 11].
3 ВИСНОВОК
Лікування хворих на ПБЦ урсосаном супроводжується вираженою позитивною динамікою протягом усього періоду терапії. У різні терміни лікування отримано достовірне зниження (р!h Annual Meeting oi the Eur. Ass. for the Study oi the Liver. 2001. C09-C12.
11. Christensen, E. Primary biliary cirrosis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC): with treatments are of value? / E. Christensen // EASL. Prevention and intervention in liver disease. Madrid, Spain, April 17-18. 2002. P. 151-160.
12. Hoogslralen, MJF. А randomized trial в першу biliary cirrhosis comparing ursodeoxycholic acid in daily doses of either 10 ing/kg або 20 mg/kg / H.J.F. Hoogstraten, M.B.M. Smet, W. Renooij та ін. // Aliment. Pharmacol, і Therapeut. 1998. Vol. 12. № 10. Р. 965-971.
13. Leuschner, U. Efiects ursodeoxycholic acid after 4 to 12 years of therapy in early and late stages of primary biliary cirrhosis / U. Leuschner et al. // J. Hepatology. 1994. Vol. 21. P. 624-633.
14. Leuschner, U. Treatment options в пацієнтів з першою biliary cirrhosis, incompletely відповідають ursodeoxycholic acid / U. Leuschner, J. Schlichting, H. Ackennann et al. // Biology 1 oi bile acids in health and disease. XVI International bile acid meeting. Kluwer academic publishers. 2000. P. 317-325.
15. Ліндор, K.D. Ursodeoxycholic acid inлікування первинного біліарного цирозу / К.Д. Ліндор та ін. // Гастроентерологія. 1994. Вип. 106. С. 1284-1290.
16. Ліндор К.Д. Урсодезоксихолева кислота затримує появу варикозу стравоходу при первинному біліарному цирозі / К.Д. Ліндор, Р.А. Йоргенсен, Т.М. Thermeau та ін. // Праці клініки Маво. 1997. Вип. 72. № 12. С. 1137-1140.
17. Ліндор К.Д. Взаємозв’язок біліарної та серимової жовчних кислот та реакції на урсодезоксихолеву кислоту у хворих на первинний біліарний цироз / К.Д. Ліндор. М.А.Ласерда, Р.А. Йоргенсен та ін. // амер. J. of Gastroenterol. 1998. Вип. 93. № 9. С. 1498-1504.
18. Папайеодорідіс Г.В. Урсодезоксихолева кислота при первинному біліарному цирозі: підсумкові результати 12-річного проспективного рандомізованого контрольованого дослідження / Г.В. Papaiheodoridis. Е.С. Hadzivannis, M. Deutsch та ін. // Am. J. Gastroenterol. 2002. Вип. 97. №8. С. 2063-2070.
19. Парес, А. Фактори, що впливають на гістологічне прогресування раннього первинного біліарного цирозу. Дія урсодезоксихолевої кислоти / A. Pares, L. Caballeria, M. Bruguera et al. // Ж. Гепатол. Анотація 36-ї щорічної зустрічі Євр. дупа для дослідження печінки. 2001. C07-C27.
20. Парес, А. Тривале лікування урсодезоксихолевою кислотою затримує прогресування легкого первинного біліарного цирозу / А. Парес, Л. Кабальєріа, Дж. Родес та ін. // Я. Гепатол. 2001. Вип. 34. Доп. 1. С. 187-188.