Лозап® (Lozap) - інструкція із застосування, склад, аналоги препарату, дозування, побічні дії
Діюча речовина:
Зміст
Фармакологічна група
Нозологічна класифікація (МКХ-10)
3D-зображення
Опис лікарської форми
Таблетки 12,5 мг:білі або майже білі, довгасті, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою.
Таблетки 50 мг:білі або майже білі, довгасті, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою, з ризиком з обох боків.
Таблетки 100 мг:білі або майже білі, довгасті, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою, з ризиком з обох сторін.
Фармакологічна дія
Фармакодинаміка
Ангіотензин II є потужним вазоконстриктором, головним активним гормоном РААС, а також основною патофізіологічною ланкою розвитку артеріальної гіпертензії. Ангіотензин II вибірково зв'язується з AT-рецепторами, що знаходяться у багатьох тканинах (гладком'язові тканини судин, надниркові залози, нирки та серце), і виконує кілька важливих біологічних функцій, включаючи вазоконстрикцію та вивільнення альдостерону.
Також ангіотензин II стимулює розростання гладких клітин. Лозартан – високоефективний АРА II (тип AT1). Лозартан та його фармакологічно активний карбоксильований метаболіт (Е-3174), якin vitroтак іin vivo, блокують усі фізіологічні ефекти ангіотензину II незалежно від джерела або шляху синтезу. Лозартан вибірково зв'язується з AT1-рецепторами і не зв'язується, не блокує рецептори інших гормонів та іонних каналів, що відіграють важливу роль у регуляції функції ССС. Крім того, лозартан не інгібує АПФ (кініназа II), який сприяє деградації брадикініну. Отже, ефекти, які безпосередньо не пов'язані з блокадою АТ1-рецепторів, зокрема посиленняефекти, пов'язані з впливом брадикініну, або розвиток набряків, не мають відношення до дії лозартану.
Лозартан пригнічує підвищення САД та ДАТ, що спостерігається при введенні ангіотензину II. У момент досягнення Cmax лозартану в плазмі після прийому лозартану в дозі 100 мг вищевказаний ефект пригнічується приблизно на 85%, а через 24 години після одноразового та багаторазового прийомів – на 26–39%.
У період прийому лозартану усунення негативного зворотного зв'язку, що полягає у придушенні ангіотензином II секреції реніну, веде до збільшення активності реніну плазми (АРП). Збільшення АРП супроводжується збільшенням концентрації ангіотензину ІІ у плазмі крові. При тривалому (6-тижневому) лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією лозартаном у дозі 100 мг на добу спостерігалося 2-3-кратне збільшення концентрації ангіотензину II у плазмі.
У момент досягнення Cmax лозартану у деяких пацієнтів спостерігалося ще більше збільшення концентрації, особливо при невеликій тривалості лікування (2 тижні). Однак антигіпертензивна активність та зниження концентрації альдостерону плазми виявлялися через 2 та 6 тижнів терапії, що вказує на ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. Після відміни лозартану АРП та концентрація ангіотензину II знижувалися до вихідних значень, що спостерігалися до початку прийому препарату, через 3 доби
Оскільки лозартан є специфічним антагоністом АТ1-рецепторів ангіотензину II, він не пригнічує АПФ (кініназу II) — фермент, який інактивує брадикінін.
Дослідження, в якому порівнювали ефекти 20 та 100 мг лозартану з ефектами інгібітору АПФ щодо реакції на ангіотензин I, ангіотензин II та брадикінін, показало, що лозартан блокує ефекти ангіотензину I та ангіотензину II, невпливаючи на ефекти брадикініну, що з специфічним механізмом дії лозартану. Навпаки, інгібітор АПФ блокував реакцію у відповідь на ангіотензин I і підвищував вираженість відповіді на брадикінін, не впливаючи на вираженість відповіді на ангіотензин II, що демонструє фармакодинамічну відмінність між лозартаном та інгібіторами АПФ Концентрації лозартану та його активного зростають із збільшенням дози препарату. У зв'язку з тим, що лозартан та його активний метаболіт є APA II, обидва вони роблять внесок в антигіпертензивний ефект.
Фармакокінетика
Всмоктування.При прийомі внутрішньо лозартан добре всмоктується і піддається метаболізму при первинному проходженні через печінку, внаслідок чого утворюються активний карбоксильований метаболіт та неактивні метаболіти. Системна біодоступність лозартану у таблетованій формі становить приблизно 33%. Середні Cmax лозартану та його активного метаболіту досягаються через 1 годину та через 3–4 години відповідно. При прийомі лозартану у процесі звичайного прийому їжі клінічно значущого впливу на профіль концентрації лозартану в плазмі виявлено не було.
Розподіл.Лозартан та його активний метаболіт пов'язуються з білками плазми крові (в основному з альбуміном) більш ніж на 99%. Vd лозартану складає 34 л. Дослідження на щурах показали, що лозартан практично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр
Метаболізм.Приблизно 14% дози лозартану, введеного внутрішньовенно або внутрішньо, перетворюється на його активний метаболіт. Після прийому внутрішньо та внутрішньовенного введення лозартану, міченого 14 C, радіоактивність циркулюючої плазми крові насамперед пов'язана з наявністю в ній лозартану та його активного метаболіту. Низьке перетворення лозартануу його активний метаболіт спостерігалося приблизно в 1% вивчених пацієнтів.
Крім активного метаболіту, утворюються біологічно неактивні метаболіти, в т.ч. 2 основних, що утворюються в результаті гідроксилювання бутилового бічного ланцюга, і 1 другорядний - N-2-тетразол-глюкуронід.
Виведення.Плазмовий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить близько 600 та 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить приблизно 74 та 26 мл/хв відповідно. При прийомі лозартану внутрішньо близько 4% дози виводиться нирками у незміненому вигляді та близько 6% дози – у вигляді активного метаболіту. Лозартан та його активний метаболіт мають лінійну фармакокінетику при прийомі внутрішньо у дозах до 200 мг. Після прийому внутрішньо плазмові концентрації лозартану та його активного метаболіту знижуються поліекспоненційно з кінцевим T1/2 приблизно 2 та 6-9 годин відповідно. При одноразовому прийомі препарату в дозі 100 мг ні лозартан, ні його активний метаболіт суттєво не накопичуються в організмі. Виведення лозартану та його метаболітів відбувається з жовчю та нирками.
Після прийому внутрішньо лозартану, міченого 14 C, у чоловіків близько 35% радіоактивності виявляється у сечі та 58% у калі; після внутрішньовенного введення лозартану, міченого 14 °C, у чоловіків приблизно 43% радіоактивності виявляється у сечі та 50% у калі.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Старі пацієнти.Концентрації лозартану та його активного метаболіту в плазмі крові у літніх пацієнтів чоловічої статі з артеріальною гіпертензією значуще не відрізняються від даних показників у молодих пацієнтів чоловічої статі з артеріальною гіпертензією.
Пол.Концентрації лозартану в плазмі крові були в 2 рази вищими у жінок з артеріальною гіпертензією попорівняно з чоловіками з артеріальною гіпертензією. Концентрації активного метаболіту у чоловіків та жінок не відрізнялися. Ця явна фармакокінетична відмінність не має клінічного значення.
Порушення функції печінки.При прийомі лозартану внутрішньо пацієнтами з легким та помірним алкогольним цирозом печінки концентрації лозартану та його активного метаболіту в плазмі крові виявилися відповідно у 5 та 1,7 рази більше, ніж у молодих здорових добровольців чоловічої статі.
Порушення функції нирок.Концентрації лозартану в плазмі крові у пацієнтів з Cl креатиніну вище 10 мл/хв не відрізнялися від таких у пацієнтів із незміненою функцією нирок. При порівнянні AUC лозартану у пацієнтів з нормальною нирковою функцією та тих, хто перебуває на гемодіалізі, значення AUC лозартану було приблизно в 2 рази більше у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Плазмові концентрації активного метаболіту не змінюються у пацієнтів з порушенням функції нирок або на гемодіалізі. Лозартан та його активний метаболіт не можуть бути видалені за допомогою гемодіалізу.
Показання для застосування. Лозап ®
хронічна серцева недостатність (у складі комбінованої терапії, при непереносимості чи неефективності терапії інгібіторами АПФ);
зниження ризику розвитку серцево-судинних захворювань (в т.ч. інсульт) та смертності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та гіпертрофією лівого шлуночка;
діабетична нефропатія при гіперкреатинінемії та протеїнурії (співвідношення альбуміну сечі та креатиніну – 300 мг/г) у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 та супутньою артеріальною гіпертензією (зниження прогресування діабетичної нефропатії) до термінальної стадії хрон.
Протипоказання
підвищеначутливість до компонентів препарату;
одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, у пацієнтів з цукровим діабетом та/або помірною або тяжкою нирковою недостатністю (СКФ 2 ) (див. «Взаємодія» та «Особливі вказівки»);
одночасне застосування з інгібіторами АПФ у пацієнтів з діабетичною нефропатією (див. «Взаємодія» та «Особливі вказівки»);
тяжкі порушення функції печінки (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю – досвід застосування відсутній);
вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені).
З обережністю:артеріальна гіпотензія; серцева недостатність із супутньою тяжкою нирковою недостатністю; тяжка хронічна серцева недостатність IV функціонального класу за класифікацієюNYHA; серцева недостатність з загрозливими для життя аритміями; ішемічна хвороба серця; цереброваскулярні захворювання; гіперкаліємія, вік старше 75 років; застосування у представників негроїдної раси; знижений ОЦК порушення водно-електролітного балансу, двосторонній стеноз ниркових артерій чи стеноз артерії єдиної нирки; ниркова/печінкова недостатність; стан після трансплантації нирки (відсутня досвід застосування); аортальний та мітральний стеноз; ангіоневротичний набряк в анамнезі; первинний гіперальдостеронізм; гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Застосування препарату Лозап у I триместрі вагітності не рекомендується; у II та III триместрах - протипоказано.
Епідеміологічні дані про ризик тератогенної дії інгібіторів АПФ у І триместрі вагітності недостатньо переконливі, проте повністю ризик для плоду все ж таки не можна виключити. Незважаючи на те, що контрольованіепідеміологічних досліджень із застосуванням антагоністів рецепторів ангіотензину II не проводилося, для даного класу препаратів можуть бути характерні аналогічні ризики. За винятком випадків, коли продовження лікування із застосуванням АРА II вважається за необхідне, пацієнток, які планують вагітність, слід перекладати на інші види гіпотензивної терапії, безпека яких підтверджена результатами клінічних досліджень. При підтвердженні факту вагітності лікування препаратом Лозап слід негайно припинити та при необхідності призначити інше лікування.
Відомо, що застосування АРА II у II та III триместрах вагітності надає токсичну дію на організм плода (зниження функції нирок, розвиток олігогідрамніону, уповільнення осифікації кісток черепа) та новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо з якихось причин жінка приймала препарат Лозап у II триместрі або на пізніших термінах вагітності, рекомендується проведення УЗД плода для контролю функції нирок та стану кісток черепа.
Діти, чиї матері приймали препарат Лозап під час вагітності, повинні перебувати під ретельним наглядом педіатра через ризик розвитку артеріальної гіпотензії.
Невідомо, чи виділяється лозартан у грудне молоко. Оскільки ніякої інформації про застосування лозартану в період годування груддю не отримано, від призначення препарату Лозап® жінкам, що годують, слід утриматися, віддаючи перевагу альтернативним видам лікування з більш вивченим профілем безпеки, особливо при вигодовуванні новонародженої або недоношеної дитини. При необхідності застосування у період лактації грудне вигодовування слід припинити.
Побічна дія
Побічні ефекти лозартану зазвичайминущі і не вимагають відміни препарату. При застосуванні лозартану для лікування есенціальної гіпертензії у контрольованих дослідженнях серед усіх побічних ефектів лише частота розвитку запаморочення відрізнялася від плацебо більш ніж на 1% (4,1 проти 2,4%).
Дозозалежна ортостатична дія, характерна для гіпотензивних засобів, при застосуванні лозартану спостерігалася менш ніж у 1% пацієнтів.
Частота побічних реакцій визначалася відповідно до наступної градації (класифікація ВООЗ): дуже часто – ≥1/10; часто - від ≥1/100 до 1, васкуліт 2