Міфи та факти про терапію левотироксином
Опубліковано в журналі: «Ендокринологія» № 2, 2015р.
Т.Ю. Демідова, І.М. Дроздова
Препарати тиреоїдних гормонів належать до найчастіше використовуваних у клінічній практиці лікарських засобів. Одним із найбільш відомих серед них є левотироксин. Однак, незважаючи на велику кількість призначень левотироксину при різних захворюваннях щитовидної залози, як і раніше, залишається багато питань щодо його використання. На жаль, помилки про терапію левотироксином все ще досить поширені. В даний час є велика кількість даних, що дозволяють скласти повне уявлення про фармакодинаміку та фармакокінетику препарату. Використання клінічних рекомендацій АТА та ЕТА, сучасних даних про механізм дії препарату дозволяє проводити повноцінну терапію левотироксином при захворюваннях щитовидної залози.
Ключові слова: левотироксин, замісна терапія, моніторинг терапії, субклінічний гіпотиреоз у вагітних
Левотироксин (L-T4) - гормональний препарат, що найчастіше використовується в клінічній медицині. Згідно зі статистикою, він входить до першої десятки всіх рецептурних призначень [1]. Так, у Великобританії у 2010 р. було виписано понад 23 млн рецептів на L-T4, що зробило його третім у списку препаратів, що найбільш призначаються після аспірину та симвастатину [2, 3]. У більшості випадків L-T4 використовують для замісної гормональної терапії гіпотиреозу, як правило, протягом усього життя. L-T4 також застосовують при тиреотоксикозі у комплексі з антитиреоїдними засобами. Вперше режим замісної гормональної терапії описав G. Murray в 1891: екстракт щитовидної залози (ЩЖ) овець вводився пацієнтам з гіпотиреозом підшкірно. Пізніше було доведено, що ефективнішепероральне застосування екстракту.
У 1914 р. Е. Kendall отримав очищений тироксин (Т4). У 1926 р. С. Harrington ідентифікував його структуру, а в 1930-х роках. у клінічній практиці вже використовувався синтетичний Т4. У 1952 р. J. Gross і R. Petts-River отримали активніший гормон - ліотиронін (трийодтиронін (Т3)) [4]. Відкриття Braverman & Sterling в 1970 р. периферичного перетворення Т4 на Т3 стало приводом для переходу на монотерапію синтетичним L-T4.
L-T4 рекомендується приймати натще, оскільки збільшується його біодоступність. При пероральному прийомі левотироксин натрію всмоктується у верхньому відділі тонкої кишки – до 80 % дози. Максимальна концентрація досягається через 5-6 годин. Більше 99% препарату зв'язується з білками сироватки (тироксинзв'язуючим глобуліном, тіроксинзв'язуючим преальбуміном і альбуміном). У різних тканинах відбувається монодейодування левотироксину натрію (близько 80%) з утворенням Т3 та неактивних продуктів. Тиреоїдні гормони метаболізуються головним чином у печінці, нирках, головному мозку та м'язах. Невелика кількість препарату піддається дезамінуванню та декарбоксилюванню, а також кон'югуванню із сірчаною та глюкуроновими кислотами (у печінці). Метаболіти виводяться із сечею та калом.
Період напіввиведення препарату – шість-сім днів, що дозволяє приймати його один раз на добу. При тиреотоксикозі період напіввиведення скорочується до трьох-чотирьох днів, при гіпотиреозі навпаки збільшується до дев'яти-десяти.
Вивчалася також ефективність застосування L-T4 у різний час доби (вранці та ввечері). Рандомізоване подвійне сліпе перехресне дослідження за участю 105 пацієнтів показало, що вечірній прийом L-T4 порівняно з ранковим прийомом призводить до достовірно більшого зниження рівнятиреотропного гормону (ТТГ) та підвищення рівня вільного Т4 (св. Т4) та вільного Т3 (св. Т3). При цьому зміна режиму терапії не вплинула на рівень ліпідів плазми та якість життя пацієнтів [5]. Однак в іншому рандомізованому дослідженні у пацієнтів з вперше виявленим аутоімунним тиреоїдитом (n = 77) не було виявлено достовірних відмінностей у динаміці рівня ТТГ при різних режимах прийому L-T4 (перед сніданком та через 2 години після вечері) [6]. Отже, прийом L-T4 увечері є альтернативою для пацієнтів, які не можуть застосовувати препарат уранці. На ефективність всмоктування L-T4 впливає прийом деяких лікарських препаратів та харчових добавок, наприклад, препаратів заліза, кальцію, алюмінію, холестираміну. Саме тому L-T4 слід приймати за 4 години перед прийомом інших лікарських препаратів, або через 4 години після.
Доза L-T4 залежить від маси тіла, віку та наявності серцево-судинних ускладнень. Існує міф про те, що замісну терапію обов'язково треба починати з малих доз препарату з поступовим нарощуванням. Однак старт лікування L-T4 з повною дозою, розрахованою з урахуванням маси тіла (1,6 мкг/добу), більш ефективний та безпечний. За такого прийому швидко нормалізується рівень ТТГ, св. Т4 та св. Т3 у сироватці крові [7]. Початок замісної терапії L-T4 з малих доз виправдано лише у пацієнтів похилого віку із серцево-судинною патологією. Такий висновок зроблено на підставі досліджень, які показали, що у більшості пацієнтів, які не належать до цієї групи, початок терапії відразу з повної дози пов'язаний з будь-якою симптоматикою не частіше, ніж у контрольній групі, і загалом вона виникає досить рідко.
У випадках, коли у хворого видалена щитовидна залоза (ЩЗ) з приводу хвороби Грейвса або раку ЩЗ і передоперацією він перебував у стані еутиреозу, старт замісної терапії з малих доз L-T4 позбавлений сенсу навіть за наявності супутньої патології [1]. Оптимальний крок для підбору дози – 12,5 мкг. Моніторинг терапії L-T4 проводять за рівнем ТТГ. Відповідно до рекомендацій Американської тиреоїдної асоціації (American Thyroid Association - ATA) для йоддефіцитних районів референсні значення ТТГ становлять 0,42-4,12 мед/л. Однак згідно з епідеміологічними даними, низьконормальний рівень ТТГ (0,4-2,0 мед/л) характерний для більшості здорових людей [1]. Контролювати рівень ТТГ необхідно кожні чотири-вісім тижнів від початку замісної терапії L-T4 або зміни дози. Після підбору адекватної дози – через шість місяців, а далі – кожні 12 місяців [8].
Слід зазначити, що у низці досліджень було доведено безпеку більш рідкісного контролю рівня ТТГ - кожні 18 місяців [9]. На сьогоднішній день залишається спірним питання доцільності призначення L-T4 при субклінічному гіпотиреозі (СГ) під час вагітності. Європейська тиреоїдна асоціація (European Thyroid Association – ETA) (2014) для оцінки функції ЩЗ під час вагітності рекомендує визначати рівень Т4 та св. Т4. Оцінюючи рівня ТТГ слід орієнтуватися такі верхні референсні кордону: для першого триместру - 2,5 мед/л, другого -3,0 мед/л, третього - 3,5 мед/л. При СГ, що розвинулося під час планування або під час вагітності, необхідна замісна терапія L-T4. Прийом препаратів, що містять L-T3, або препаратів екстрактів ЩЗ, не рекомендується. Мета лікування - нормалізація рівня ТТГ відповідно до триместр-специфічних референ-сних значень. При вперше виявленому СГ під час вагітності стартова доза L-T4 розраховується, виходячи з 1,2 мкг/кг на день. При субклінічному та явномугіпотиреоз під час вагітності доза L-T4 повинна підбиратися таким чином, щоб рівень ТТГ був нижче 2,5 мед/л. Рівень ТТГ необхідно визначати кожні чотири - шість тижнів у першому триместрі та одноразово у другому та третьому.
У пацієнток із СГ, діагностованим під час вагітності, для ухвалення рішення про необхідність продовження замісної терапії необхідно оцінити функцію ЩЗ через шість місяців та рік після пологів. Рекомендації ЕТА щодо діагностики та лікування СГ під час вагітності суттєво не відрізняються від рекомендацій АТА (2011-2012), проте вони ближчі до реальної клінічної практики [10].
Ще одним міфом про терапію L-T4 є необхідність зниження дози препарату у теплу пору року та підвищення у холодну. Він заснований на тому, що пацієнти, які приймають L-T4, влітку важче переносять спеку, а взимку краще переносять холод, якщо збільшити дозу препарату.
Подібного роду рекомендацій не міститься в жодному сучасному посібнику з ендокринології. Підстава зміни дози L-T4 - відхилення рівня ТТГ чи вагітність, у разі настання якої дозу препарату збільшують на 40-50%. Замісна терапія має на увазі прийом L-T4 в одній і тій же дозі щодня, оскільки в нормі ЩЗ щодня виробляє приблизно однакову кількість гормону [1]. L-T4 є точним аналогом ендогенного гормону. У зв'язку з цим виник ще один міф - гормональна терапія шкідлива, оскільки розвиваються побічні ефекти. При прийомі синтетичних препаратів L-T4 можуть спостерігатися прямі ефекти ТТГ і, безумовно, можуть бути несприятливими, але тільки у двох випадках: надмірна або недостатня доза. При передозуванні у пацієнта може розвинутись медикаментозний тиреотоксикоз та пов'язані з ним ускладнення при недостатній дозі препаратузберігається гіпотиреоз та пов'язані з ним небажані явища. Таким чином, у ситуаціях, коли ми не допустили ні передозування, ні недостатності дози, очікувати на якісь несприятливі ефекти навряд чи доводиться [1].
L-T4 – препарат із дуже вузьким терапевтичним діапазоном, тобто мінімальна зміна дози може призвести до виходу значень ТТГ за межі референсу. Протягом багатьох десятиліть L-T4 був представлений на вітчизняному ринку у дозуваннях 50 та 100 мкг. Для пацієнтів, які приймають препарат, двох дозувань явно недостатньо: важко виконувати рекомендації щодо прийому препарату через необхідність багаторазового дроблення таблеток при доборі адекватної дози. Описані випадки, коли пацієнти приймали L-T4 в інтермітуючому режимі по 50 і 75 мкг (через день), що є нефізіологічним [1].
Водночас у багатьох країнах світу фармацевтичний ринок пропонує до 12 доз препаратів L-T4. В Україні найбільшу кількість дозувань має препарат Еутірокс ® : 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137 і 150 мкг. Ще одна проблема терапії L-T4 пов'язана із взаємозамінністю препаратів цього гормону. Необхідно враховувати, що з підприємств-виробників можуть відрізнятися, по-перше, склад допоміжних речовин, по-друге, технологія виробництва. Еутірокс має запатентовану формулу високої стабільності. Саме тому препарат стабільний та ефективний.
На закінчення необхідно зазначити, що впровадження у клінічну практику високочутливих тестів для визначення ТТГ, поява сучасних синтетичних препаратів L-T4 та великої кількості дозувань дозволяє спростити добір дози L-T4 та забезпечити максимальну ефективність та безпеку лікування.