Мітохондріальні хвороби, Компетентно про здоров’я на iLive

Мітохондріальні хвороби – велика гетерогенна група спадкових захворювань та патологічних станів, обумовлених порушеннями структури, функцій мітохондрій та тканинного дихання. За даними зарубіжних дослідників, частота цих захворювань у новонароджених становить 1:5000.

Код МКБ-10

Порушення обміну речовин, клас IV, Е70-Е90.

Вивчення природи цих патологічних станів було розпочато у 1962 р., коли група дослідників описала хвору 30 років з нетиреоїдним гіперметаболізмом, м'язовою слабкістю та високим рівнем основного обміну. Було висловлено припущення про зв'язок цих змін із порушенням процесів окисного фосфорилювання у мітохондріях м'язової тканини. У 1988 р. інші вчені вперше повідомили про виявлення мутації в мітохондріальній ДНК (мтДНК) у хворих з міопатією та оптичною нейропатією. Через 10 років було знайдено мутації ядерних генів, що кодують комплекси дихального ланцюга у дітей раннього віку. Таким чином, сформувався новий напрямок у структурі дитячих хвороб – мітохондріальна патологія, мітохондріальні міопатії, мітохондріальні енцефаломіопатії.

Мітохондрії - внутрішньоклітинні органели, які є у вигляді кількох сотень копій у всіх клітинах (крім еритроцитів) і продукують АТФ. Довжина мітохондрії 1,5 мкм, ширина 0,5 мкм. Їх оновлення відбувається безперервно протягом усього клітинного циклу. Органелла має 2 мембрани - зовнішню та внутрішню. Від внутрішньої мембрани відходять складки, звані христами. Внутрішній простір заповнює матрикс - основну гомогенну або тонкозернисту речовину клітини. У ньому містяться кільцева молекула ДНК, специфічні РНК, гранули солей кальцію та магнію. На внутрішній мембрані фіксованіферменти, що беруть участь в окислювальному фосфорилюванні (комплекс цитохромів b, с, а і аЗ) та переносі електронів. Це енергоперетворююча мембрана, яка перетворює хімічну енергію окислення субстратів на енергію, що накопичується у вигляді АТФ, креатинфосфату та ін. На зовнішній мембрані зосереджені ферменти, що беруть участь у транспорті та окисленні жирних кислот. Мітохондрії здатні до самовідтворення.

Основна функція мітохондрій - аеробне біологічне окислення (тканинне дихання з використанням клітиною кисню) - система використання енергії органічних речовин з її поетапним вивільненням у клітині. У процесі тканинного дихання відбувається послідовне перенесення іонів водню (протонів) та електронів через різні сполуки (акцептори та донори) на кисень.

У процесі катаболізму амінокислот, вуглеводів, жирів, гліцеролу утворюються вуглекислий газ, вода, ацетил-коензим А, піруват, оксалоацетат, кетоглутарат, які потім вступають у цикл Кребса. Іони водню, що утворилися, акцептуються аденінуклеотидами - аденіновими (NAD + ) і флавіновими (FAD + ) нуклеотидами. Відновлені коферменти NADH і FADH окислюються в дихальному ланцюзі, який представлений 5 дихальними комплексами.

У процесі перенесення електронів накопичується енергія у вигляді АТФ, креатинфосфату та інших макроергічних сполук.

Дихальний ланцюг представлений 5 білковими комплексами, які здійснюють весь складний процес біологічного окислення (табл. 10-1):

1-й комплекс - NADH-убіхінон-редуктаза (цей комплекс складається з 25 поліпетидів, синтез 6 з яких кодується мтДНК);
2-й комплекс - сукцинат-убіхінон-оксидоредуктаза (складається з 5-6 поліпептидів, включаючи сукцинатдегідрогеназу, кодується лише мтДНК);
3-йкомплекс - цитохром С-оксидоредуктаза (переносить електрони від коензиму Q на комплекс 4, складається з 9-10 білків, синтез одного кодується мтДНК);
4-й комплекс - цитохромоксидаза [складається з 2 цитохромів (а та аЗ), що кодується мтДНК];
5-й комплекс - мітохондріальна Н+-АТФаза (складається з 12-14 субодиниць, здійснює синтез АТФ).

Крім того, електрони 4 жирних кислот, що піддаються бета-окисленню, переносить електронпереносить білок.

У мітохондріях здійснюється ще один важливий процес - бета-окислення жирних кислот, в результаті якого утворюється ацетил-КоА та ефіри карнітину. У кожному циклі окислення жирних кислот відбуваються 4 ензиматичні реакції.

Перший етап забезпечують ацил-КоА-дегідрогенази (коротко-, середньо-і довголанцюгові) і 2 переносники електронів.

У 1963 р. було встановлено, що мітохондрії мають власний унікальний геном, успадкований по материнській лінії. Він представлений єдиною невеликою кільцевою хромосомою довжиною 16569 п.н., що кодує 2 рибосомальні РНК, 22 транспортні РНК і 13 субодиниць ферментних комплексів електронно-транспортного ланцюга (сім з них відносяться до комплексу 1, один - до комплексу 3, три - до комплексу 4, два – до комплексу 5). Більшість мітохондріальних білків, що беруть участь у процесах окисного фосфорилювання (близько 70), кодуються ядерною ДНК і лише 2% (13 поліпетидів) синтезуються в мітохондріальному матриксі під контролем структурних генів.

Будова та функціонування мтДНК відрізняється від ядерного геному. По-перше, вона містить інтронів, що забезпечує високу щільність генів проти ядерної ДНК. По-друге, більшість мРНК не містить 5'-3'-нетрансльовані послідовності. По-третє, мтДНК має D-петлю, яка представляєсобою її регуляторну область. Реплікація є двоступінчастим процесом. Виявлено також відмінності генетичного коду мтДНК від ядерної. Особливо слід зазначити, що є велика кількість копій першої. Кожна мітохондрія містить від 2 до 10 копій та більше. Враховуючи той факт, що клітини можуть мати у своєму складі сотні та тисячі мітохондрій, можливе існування до 10 тис. копій мтДНК. Вона дуже чутлива до мутацій і в даний час ідентифіковано 3 типи таких змін: точкові мутації білків, що кодують мтДНК-гени (mit-мутації), точкові мутації мтДНК-тРНК-генів (sy/7-мутації) та великі перебудови мтДНК (р- мутації).

У нормі весь клітинний генотип мітохондріального геному ідентичний (гомоплазмія), проте при виникненні мутацій частина геному залишається ідентичною, а інша – зміненою. Таке явище називається гетероплазмією. Прояв мутантного гена відбувається тоді, коли кількість мутацій досягає певного критичного рівня (порога), після чого настає порушення процесів клітинної біоенергетики. Це пояснює те, що при мінімальних порушеннях в першу чергу страждатимуть найбільш енергозалежні органи та тканини (нервова система, головний мозок, очі, м'язи).